Venetoclax 및 Navitoclax 통합 및 T-ALL 고위험 환자의 이식 후 유지 관리를 평가하기 위한 1b-2상 시험 (ITALLI001)
T 세포 급성 림프 구성 백혈병 고위험 환자에서 Venetoclax 및 Navitoclax 통합의 안전성 및 효능을 평가하기위한 1b-2 상 시험 동종 이식 전 Venetoclax 및 Navitoclax 이식 후 유지 관리
이것은 T-ALL, LBL 및 MPAL T/M 환자를 대상으로 동종이계 치료로 지정된 최초의 완전 관해에서 navitoclax 및 venetoclax를 사용한 이식 전 강화 및 이식 후 유지의 잠재적 이점을 평가하기 위한 국가, 다기관, 2상 임상 시험입니다. 이식.
venetoclax 및 navitoclax를 사용한 이식 전 강화:
이식을 위해 지정된 CR 환자는 Pullarkat 등이 제시한 RP2D에 따라 venetoclax 400mg QD 및 navitoclax 50mg QD로 치료됩니다. (암 디스코프 . 2021년 2월 16일, candisc.1465.2020. 도이: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465.) 28일 주기로 두 번. 필요에 따라 MRD 평가 및 이미징을 포함하여 2주기 재병기 골수 다음에는 로컬 프로토콜에 따라 alloSCT가 수행됩니다.
venetoclax 및 navitoclax를 사용한 이식 후 유지 관리:
alloSCT 환자로부터 90일 이내에 venetoclax 및 navitoclax 유지 관리를 시작합니다.
ALL post alloSCT 유지 관리 설정에서 navitoclax 및 venetoclax의 독성에 관한 데이터 부족으로 인해 BOIN 디자인을 기반으로 하는 용량 증량 계획이 설명된 대로(TBD) 적용되며 venetoclax 400mg QD 및 navitoclax 50mg QD의 최대 용량은 다음에 따라 적용됩니다. Pullarkat 등이 제시한 RP2D에. (암 디스코프 . 2021년 2월 16일, candisc.1465.2020. 도이: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465).
연구 개요
상세 설명
몇 가지 치료적 발전에도 불구하고 T세포 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 림프모구 림프종(LBL)을 가진 성인의 결과는 특히 고위험 질병 특징을 가진 환자에서 만족스럽지 못한 상태로 남아 있습니다.
이러한 고위험 환자의 경우 가능하면 일반적으로 동종 이식이 권장됩니다. 반응과 생존을 증가시키기 위한 중재가 이 고위험군 환자군에 필요합니다.
전임상 연구에서 특정 T 세포 ALL 세포주는 BCL2 억제에 특히 민감한 것으로 나타났습니다(Peirs et al, Blood 2014). 최근 보고에 따르면 venetoclax와 navitoclax의 병용요법은 재발성/불응성 ALL 환자에게 효과적인 접근법임을 보여줍니다(Lacayo. 애쉬 2019. 요약 285). 베네토클락스(Venetoclax)와 화학요법을 병용한 노인 ALL 환자도 예비적 타당한 안전 신호와 함께 유망한 효능을 입증했습니다(Jain. 애쉬 2019. Abstr 3867). 우리는 이식 전 중재 및 유지 관리로 베네토클락스와 나비토클락스를 추가하면 이러한 환자의 이식 후 결과가 개선될 수 있다고 가정합니다.
이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.
- alloSCT 이전에 새로 진단된 T-ALL 환자에서 navitoclax consolidation과 조합된 venetoclax의 효능을 평가합니다.
- T-ALL 환자에서 이식 후 베네토클락스와 나비토클락스 유지 요법의 안전성과 잠재적 이점을 평가합니다.
이 연구의 2차 목표는 다음과 같습니다.
1. 이식 전 venetoclax/navitoclax 강화의 영향을 평가합니다.
이것은 T-ALL, LBL 및 MPAL T/M 환자를 대상으로 동종이계 치료로 지정된 최초의 완전 관해에서 navitoclax 및 venetoclax를 사용한 이식 전 강화 및 이식 후 유지의 잠재적 이점을 평가하기 위한 국가, 다기관, 2상 임상 시험입니다. 이식.
venetoclax 및 navitoclax를 사용한 이식 전 강화:
이식을 위해 지정된 CR 환자는 Jabbour 등이 제시한 RP2D에 따라 venetoclax 400mg QD 및 navitoclax 50mg QD로 치료됩니다. (EHA25; S116) 28일 주기 2회. 필요에 따라 MRD 평가 및 이미징을 포함하여 2주기 재병기 골수 다음에는 로컬 프로토콜에 따라 alloSCT가 수행됩니다.
venetoclax 및 navitoclax를 사용한 이식 후 유지 관리:
alloSCT 환자로부터 90일 이내에 venetoclax 및 navitoclax 유지 관리를 시작합니다.
ALL post alloSCT 유지 관리 설정에서 navitoclax 및 venetoclax의 독성에 관한 데이터 부족으로 인해 BOIN 설계를 기반으로 한 용량 증량 계획이 설명된 대로(TBD) 적용되며 venetoclax 400mg QD 및 navitoclax 50mg QD의 최대 용량은 다음에 따라 적용됩니다. Jabbour 등이 제시한 RP2D에. (EHA25; S116).
BOIN 설계는 특정 용량 수준에서 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 피험자의 누적 수를 기반으로 합니다. 용량 증량 결정은 각 용량 수준에서 3-6명의 DLT 평가 대상을 기반으로 합니다. 적어도 6명의 피험자가 용량 증가 동안 치료를 받고 궁극적으로 확장에 사용되는 것의 안전성을 평가할 것입니다.
2년 동안 3개월마다 사후 관리를 계획하고 있습니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Ofir Wolach, MD
- 전화번호: +972-50-4065590
- 이메일: owolach@gmail.com
연구 장소
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Be'er Sheva, 이스라엘, 84101
- Soroka Medical Center
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연락하다:
- Itai Levi, MD
- 전화번호: +972-54-4851728
- 이메일: etail@CLALIT.org.il
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Haifa, 이스라엘, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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연락하다:
- Avraham Frisch, MD
- 전화번호: +972-52-2667916
- 이메일: a_frisch@rambam.health.gov.il
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Jerusalem, 이스라엘, 9103102
- Shaare Zedek Medical Center
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연락하다:
- Yishai Ofran, MD
- 전화번호: ++972-50-2061524
- 이메일: yofran@szmc.org.il
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Petah Tikva, 이스라엘, 49100
- Rabin Medical Center
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연락하다:
- Ofir Wolach, MD
- 전화번호: ++972-50-4065590
- 이메일: owolach@gmail.com
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Ramat Gan, 이스라엘, 52621
- Sheba medical center
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연락하다:
- Jonathan Canaani, MD
- 전화번호: +972-52-6669169
- 이메일: Jonathan.Canaani@sheba.health.gov.il
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Tel Aviv, 이스라엘, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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연락하다:
- Yakir Moshe, MD PhD
- 전화번호: +972-52-7360913
- 이메일: yakirm@tlvmc.gov.il
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세 이상의 연령.
- WHO 2016 분류에 따라 T-ALL, T-LBL 또는 MPAL T/Myeloid의 문서화된 새로운 진단을 받으십시오.
- alloSCT에 대해 계획된 첫 번째 완전 반응 환자.
- 유도를 포함하는 아스파르기나제 BFM 백본을 사용한 환자 유도.
적절한 골수 비축; • Navitoclax 및 venetoclax 치료 1일 전 주에 성장 인자, 혈전 생성 인자 또는 혈소판 수혈의 부재.
- 혈소판 수 ≥ 50 × 109/L
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1 × 109/L.
간 기능 및 효소:
- 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 × 정상 상한치(ULN)
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(예외: 길버트 증후군 대상자는 총 빌리루빈 > 1.5 × ULN을 가질 수 있음)
- 응고: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 × ULN.
- 신장 기능: 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분
• 이식 후 유지 관리 단계: 환자는 위의 모든 기준을 충족해야 합니다.
• 환자는 aGvHD에 대해 2등급 이상, cGvHD에 대해 중등도 또는 중증이 아니어야 합니다.
9. 가임기 여성(FCBP)은 다음 조건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다. 최소 두 가지 효과적인 피임 방법(경구, 주사 또는 이식형 호르몬 피임법, 난관 결찰, 자궁 내 장치, 살정제를 사용한 장벽 피임법) 사용에 동의합니다. ; 또는 정관 수술 파트너) 연구 전체 및 EOT 후 3개월 동안; 스크리닝 시 음성 혈청 또는 소변 임신 테스트(조사자의 재량; 민감도 최소 25 mIU/mL)를 갖고; 치료 단계에서 연구 요법을 시작하기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성(조사자의 재량)인 경우 72시간 이내에 수행됨).
10. 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 연구 과정 전반에 걸쳐 의사가 승인한 피임 방법을 최소 2가지 사용하는 데 동의해야 하며 연구 과정 동안 및 마지막 피임 후 3개월 동안 아이를 낳지 않아야 합니다. 연구 약물의 용량.
11. 연구 관련 평가/절차를 수행하기 전에 사전 동의 문서를 이해하고 자발적으로 서명합니다.
12. 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의서 서명 당시 18세 미만.
- Ph 양성 질환.
- 환자는 동종 이식 대상자로 간주되지 않습니다.
- 비 BFM 기반, 아스파르기나제 함유 유도(HyperCVAD 포함)
병용 약물:
- 피험자는 주기 1 1일 전 30일 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 글로벌 규제 승인 없이 의료 제품으로 치료를 받은 적이 없어야 하며 현재 다른 임상 개입 연구에서 AML 치료를 받고 있지 않아야 합니다. .
- 시토크롬 P450(CYP)3A 유도제 및 자몽/자몽 제품: 피험자는 주기 1 1일 7일 전에 알려진 강하거나 중등도의 CYP3A 유도제를 받은 적이 없어야 합니다. 피험자는 중등도 CYP3A 유도제의 만성 치료가 필요한 알려진 의학적 상태가 없어야 합니다.
- 시토크롬 P450(CYP)3A 억제제: 피험자는 주기 1 1일 전 7일 동안 알려진 강하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제를 받은 적이 없어야 합니다. 대상자는 강하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제의 만성 치료가 필요한 알려진 의학적 상태가 없어야 합니다(부록 2).
- 피험자는 Cycle 1 Day 1 이전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지 함유 마멀레이드 포함) 또는 스타프루트를 섭취하지 않아야 합니다.
- 피험자는 주기 1 1일 전 4주 이내에 생백신을 접종받지 않았어야 합니다.
- 피험자는 연구 참여 기간 동안 생백신 접종이 필요하지 않을 것으로 예상되어야 합니다.
- 피험자는 다음 7가지 조건의 경우 생백신이 필요하지 않을 것으로 예상되어야 합니다.
1. 이식 후 24개월 미만 2. 활동성 GvHD 3. 림프구 수 < 1,500/μL 4. 차도에서 12개월 미만 5. 종양 요법의 마지막 투여 후 3개월 미만 6. 가장 많은 치료 후 4주 미만 최근 면역글로불린 주입 7. 가장 최근의 면역억제 요법 후 4주 미만
• 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 조사 약물로 치료를 받지 않았거나 현재 다른 임상 연구에 등록되어 있거나 이전에 이 연구에 등록된 적이 있어야 합니다.
6. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV).
7. B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 대해 양성이었던 병력이 없습니다. 비활동성 간염 보균자 상태 또는 항바이러스제(비배타적 약물)에 대한 낮은 바이러스성 간염 역가는 제외되지 않습니다.
8. 임의의 연구 약물에 대해 알려지거나 의심되는 과민증.
9. 임신 또는 수유 중인 여성.
10. 피험자가 연구에 참여하는 것을 방해하는 모든 중요한 의학적 상태, 검사실 이상 또는 정신 질환.
11. 피험자가 연구에 참여하는 경우 피험자를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하는 실험실 이상 존재를 포함한 모든 상태.
12. 무작위화 전 마지막 달에 임상시험 약물 시험에 참여.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Navitoclax 및 venetoclax를 사용한 이식 전 강화 및 이식 후 유지 관리.
환자는 Pullarkat 등이 제시한 RP2D에 따라 VEN 400mg QD 및 NAV 50mg QD로 치료받게 됩니다. (doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465) 2개의 28일 주기.
MRD 평가 및 이미징을 포함하는 2주기 재단계 골수 다음에는 현지 프로토콜에 따라 alloSCT가 수행됩니다. alloSCT로부터 90일 이내에 환자는 VEN 및 NAV 유지 관리를 시작합니다.
alloSCT 후 유지 관리를 위해 BOIN 디자인을 기반으로 한 용량 증량 계획이 Pullarkat 등이 제시한 RP2D에 따라 VEN 400mg QD 및 NAV 50mg QD의 최대 용량으로 적용될 것입니다.
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P.O 이식 전 2주기 동안 50mg QD Q28일 최대 50mg QD Q28일 이식 후 유지 MTD 기준
P.O 이식 전 2주기 동안 400mg QD Q28일 최대 400mg QD Q28일 이식 후 유지 MTD 기준
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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사건 없는 생존(EFS)
기간: 2 년
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EFS는 모든 환자에 대해 정의되며 연구 등록일로부터 측정됩니다.
CR에서 분자적 또는 형태학적 재발, 약물 관련 독성으로 인한 치료 중단 또는 모든 원인으로 인한 사망으로 정의되는 치료 실패 중 먼저 발생하는 시점까지 측정됩니다.
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2 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존(OS)
기간: 2 년
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2 년
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치료 중 AE의 빈도
기간: 2년 동안 3개월마다 기록
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CTCAE 5.0 기반 AE
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2년 동안 3개월마다 기록
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3~4등급 GvHD 이벤트 비율
기간: 90일
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90일의 GvHD 비율 - NIH(National Institutes of Health) 기준에 따라 연구자가 정의한 aGvHD의 경우 3등급 이상 및 cGvHD의 경우 중등도 또는 중증으로 정의됩니다.
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90일
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최소 잔류 질병 상태
기간: 2년 동안 3개월마다 기록
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다음 시점에서의 MRD 음성 빈도: 유도 II 후(12주), venetoclax 및 navitoclax 요법의 1주기 후, 2주기 후 및 alloSCT 전 및 이식 후 Q3개월(중앙에서 PCR로 평가)
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2년 동안 3개월마다 기록
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
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