Een fase 1b-2-onderzoek om de consolidatie van Venetoclax en Navitoclax en het onderhoud na transplantatie te beoordelen bij hoogrisicopatiënten met T-ALL (ITALLI001)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsdocument.
2. Een gedocumenteerde nieuwe diagnose hebben van T-ALL, T-LBL of MPAL T/Myeloid volgens de WHO 2016-classificatie.
3. Patiënten in de eerste volledige respons die zijn gepland voor een alloSCT.
4. Patiëntinductie met een BFM-ruggengraat, assparginase-bevattende inductie.

5. Voldoende beenmergreserve; • Afwezigheid van groeifactoren, trombopoëtische factoren of bloedplaatjestransfusies in de week voorafgaand aan dag 1 van therapie met Navitoclax en venetoclax.

   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109 /L
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 × 109 /L.

6. Leverfunctie en enzymen:

   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (uitzondering: proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen totaal bilirubine > 1,5 × ULN hebben)
   • Coagulatie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
7. Nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min

• Voor de onderhoudsfase na de transplantatie: de patiënt moet aan alle bovenstaande criteria voldoen.

• Patiënt mag geen graad 2 of hoger hebben voor aGvHD en matig of ernstig voor cGvHD.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen: ermee instemmen om ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptiemiddel; afbinden van de eileiders; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel) of gesteriliseerde partner) tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na EOT; en een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (naar goeddunken van de onderzoeker; gevoeligheid ten minste 25 mIU/mL) bij screening; en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (naar goeddunken van de onderzoeker) binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie in de behandelfase (merk op dat de screeningsserumzwangerschapstest kan worden gebruikt als de test voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie in de behandelfase als deze uitgevoerd binnen het tijdsbestek van 72 uur).

10. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten instemmen met het gebruik van ten minste twee door een arts goedgekeurde anticonceptiemethodes gedurende het onderzoek en dienen te vermijden een kind te verwekken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel.

11. Begrijp en onderteken vrijwillig een document voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiegerelateerde beoordelingen/procedures die worden uitgevoerd.

12. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Leeftijd <18 op het moment van ondertekening van het document voor geïnformeerde toestemming.
2. Ph-positieve ziekte.
3. Patiënt wordt niet beschouwd als kandidaat voor allogene transplantatie.
4. Niet op BFM gebaseerde, assparginase-bevattende inductie (inclusief HyperCVAD)

5. Gelijktijdige medicijnen:

   • De proefpersoon mag niet zijn behandeld met een medisch product zonder wereldwijde wettelijke goedkeuringen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en mag momenteel geen AML-behandeling krijgen in een ander klinisch interventioneel onderzoek .
   • Cytochroom P450 (CYP)3A-inductoren en grapefruit/grapefruit-producten: De proefpersoon mag 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 geen bekende sterke of matige CYP3A-inductor hebben gekregen. De proefpersoon mag geen bekende medische aandoeningen hebben die chronische therapie met matige CYP3A-inductoren vereisen.
   • Cytochroom P450 (CYP)3A-remmers: De proefpersoon mag geen bekende sterke of matige CYP3A-remmers hebben gekregen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. De proefpersoon mag geen bekende medische aandoeningen hebben die chronische therapie met sterke of matige CYP3A-remmers vereisen (bijlage 2).
   • De proefpersoon mag geen grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit hebben gegeten binnen 3 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
   • De proefpersoon mag binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 geen levend vaccin hebben gekregen.
   • Er mag niet worden verwacht dat de proefpersoon tijdens de deelname aan de studie een levende vaccinatie nodig heeft.
   • Er mag niet worden verwacht dat de proefpersoon een levend vaccin nodig heeft in het geval van de volgende 7 aandoeningen:

1. Minder dan 24 maanden na transplantatie 2. Actieve GvHD 3. Lymfocytentelling < 1.500/μL 4. Minder dan 12 maanden in remissie 5. Minder dan 3 maanden na de laatste dosis oncologische therapie 6. Minder dan 4 weken na de meeste recente infusie van immunoglobulinen 7. Minder dan 4 weken na de meest recente immunosuppressieve therapie

• Proefpersoon mag niet zijn behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of is momenteel ingeschreven in een andere klinische studie of was eerder ingeschreven in deze studie

6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

7. Geen geschiedenis van positief zijn voor hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie. Inactieve dragerschap van hepatitis of lage virale hepatitis-titers op antivirale middelen (niet-exclusieve medicatie) zijn niet uitgesloten.

8. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen.

9. Zwangere of zogende vrouwtjes.

10. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.

11. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.

12. Deelname aan een medicijnonderzoek in de laatste maand vóór randomisatie.