Uno studio di fase 1b-2 per valutare il consolidamento di Venetoclax e Navitoclax e il mantenimento post-trapianto in pazienti ad alto rischio con T-ALL (ITALLI001)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
2. Avere una nuova diagnosi documentata di T-ALL, T-LBL o MPAL T/mieloide secondo la classificazione OMS 2016.
3. Pazienti in prima risposta completa che sono pianificati per un alloSCT.
4. Induzione del paziente con una spina dorsale BFM, induzione contenente asparginasi.

5. Adeguata riserva di midollo osseo; • Assenza di fattori di crescita, fattori trombopoietici o trasfusioni di piastrine nella settimana precedente al giorno 1 di terapia con Navitoclax e venetoclax.

   • Conta piastrinica ≥ 50 × 109 /L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 × 109 /L.

6. Funzione epatica ed enzimi:

   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (eccezione: i soggetti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina totale > 1,5 × ULN)
   • Coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN.
7. Funzionalità renale: clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min

• Per la fase di mantenimento post-trapianto: il paziente deve soddisfare tutti i criteri di cui sopra.

• Il paziente non deve avere un grado 2 o superiore per aGvHD e moderato o grave per cGvHD.

9. Le donne in età fertile (FCBP) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: Accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci (contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida ; o partner vasectomizzato) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'EOT; e avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (a discrezione dell'investigatore; sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening; e avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (a discrezione dello sperimentatore) entro 72 ore prima dell'inizio della terapia in studio nella fase di trattamento (si noti che il test di gravidanza su siero di screening può essere utilizzato come test prima di iniziare la terapia in studio nella fase di trattamento se è eseguita entro il termine di 72 ore).

10. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in eta' fertile devono accettare l'uso di almeno due metodi contraccettivi approvati dal medico durante il corso dello studio e devono evitare di procreare durante il corso dello studio e per i 3 mesi successivi all'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio.

11. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.

12. In grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Età <18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
2. Malattia Ph-positiva.
3. Paziente non considerato candidato al trapianto allogenico.
4. Induzione non basata su BFM, contenente asparginasi (incluso HyperCVAD)

5. Farmaci concomitanti:

   • Il soggetto non deve essere stato trattato con un prodotto medico senza alcuna approvazione normativa globale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e non deve essere attualmente sottoposto a trattamento antiriciclaggio in un altro studio clinico interventistico .
   • Induttori del citocromo P450 (CYP)3A e pompelmo/prodotti a base di pompelmo: il soggetto non deve aver ricevuto un induttore noto del CYP3A forte o moderato 7 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1. Il soggetto non deve avere condizioni mediche note che richiedano una terapia cronica con induttori moderati del CYP3A.
   • Inibitori del citocromo P450 (CYP)3A: il soggetto non deve aver ricevuto inibitori noti del CYP3A forti o moderati 7 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1. Il soggetto non deve avere condizioni mediche note che richiedano una terapia cronica di inibitori forti o moderati del CYP3A (appendice 2).
   • Il soggetto non deve aver consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
   • Il soggetto non deve aver ricevuto alcun vaccino vivo entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1.
   • Non ci si deve aspettare che il soggetto necessiti di una vaccinazione viva durante la partecipazione allo studio.
   • Non ci si deve aspettare che il soggetto necessiti di un vaccino vivo in caso delle seguenti 7 condizioni:

1. Meno di 24 mesi dopo il trapianto 2. GvHD attiva 3. Conta linfocitaria < 1.500/μL 4. Meno di 12 mesi in remissione 5. Meno di 3 mesi dopo l'ultima dose di terapia oncologica 6. Meno di 4 settimane dopo la più recente infusione di immunoglobuline 7. Meno di 4 settimane dopo l'ultima terapia immunosoppressiva

• Il soggetto non deve essere stato trattato con alcun farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o è attualmente arruolato in un altro studio clinico o è stato precedentemente arruolato in questo studio

6. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto.

7. Nessuna storia positiva per infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Non sono esclusi lo stato di portatore di epatite inattivo o bassi titoli di epatite virale con antivirali (farmaci non esclusivi).

8. Ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio.

9. Donne in gravidanza o in allattamento.

10. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.

11. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il soggetto a rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.

12. Partecipazione a una sperimentazione farmacologica nell'ultimo mese prima della randomizzazione.