T-ALLの高リスク患者におけるベネトクラクスとナビトクラクスの地固めおよび移植後の維持を評価する第1b-2相試験 (ITALLI001)
同種移植前の T 細胞性急性リンパ芽球性白血病の高リスク患者におけるベネトクラクスとナビトクラクスの地固め療法の安全性と有効性を評価する第 1b-2 相試験、その後ベネトクラクスとナビトクラクスの移植後の維持療法
これは、T-ALL、LBL、および MPAL T/M 患者における同種異系の最初の完全寛解におけるナビトクラックスおよびベネトクラックスによる移植前の地固めおよび移植後の維持の潜在的利益を評価するための、全国的、多施設共同、第 II 相臨床試験です。移植。
ベネトクラクスおよびナビトクラクスによる移植前の地固め：
移植に指定された CR の患者は、Pullarkat らによって提示された RP2D に従って、ベネトクラックス 400 mg QD およびナビトクラックス 50 mg QD で治療されます。 (がんディスコフ。 2021 年 2 月 16 日;candisc.1465.2020. ドイ: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465.) 28 日サイクルを 2 回。 必要に応じて MRD 評価とイメージングを含む 2 サイクルの再ステージング骨髄に続いて、ローカル プロトコルに従って alloSCT が行われます。
venetoclax と navitoclax による移植後のメンテナンス:
alloSCT から 90 日以内に、患者はベネトクラックスとナビトクラックスのメンテナンスを開始します。
ALL ポスト alloSCT 維持設定における navitoclax および venetoclax の毒性に関するデータが不足しているため、BOIN 設計に基づく用量漸増スキームが概説 (TBD) に従って適用され、venetoclax 400 mg QD および navitoclax 50 mg QD の最大用量が適用されます。 Pullarkatらによって提示されたRP2Dに。 (がんディスコフ。 2021 年 2 月 16 日;candisc.1465.2020. ドイ: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465).
調査の概要
詳細な説明
いくつかの治療上の進歩にもかかわらず、成人の T 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) およびリンパ芽球性リンパ腫 (LBL) の転帰は、特にリスクの高い疾患の特徴を持つ患者において、満足のいくものではありません。
このような高リスク患者では、実行可能な場合は通常、同種移植が推奨されます。 このリスクの高い患者のサブセットには、反応と生存率を高めるための介入が必要です。
前臨床研究では、特定の T 細胞 ALL 細胞株が BCL2 阻害に特に敏感であることが示されました (Peirs et al, Blood 2014)。 最近の報告では、ベネトクラクスとナビトクラクスの併用が、再発/難治性 ALL 患者に対する効果的なアプローチであることが示されています (Lacayo. アッシュ 2019. アブスト 285)。 ベネトクラクスと ALL の高齢患者における化学療法の併用も、予備的な妥当な安全性シグナルとともに有望な有効性を示しました (Jain. アッシュ 2019. 抽象 3867)。 ベネトクラクスとナビトクラクスを移植前の介入として、またメンテナンスとして追加すると、これらの患者の移植後の転帰が改善される可能性があるという仮説を立てています。
この調査の主な目的は次のとおりです。
- alloSCTの前に、新たに診断されたT-ALL患者におけるnavitoclax地固め療法と組み合わせたvenetoclaxの有効性を評価すること。
- T-ALL患者における移植後のベネトクラクスおよびナビトクラクス維持療法の安全性と潜在的利益を評価すること。 検索戦略:
この調査の二次的な目的は次のとおりです。
1. 移植前のベネトクラックス/ナビトクラックスの地固めの影響を評価する。
これは、T-ALL、LBL、および MPAL T/M 患者における同種異系の最初の完全寛解におけるナビトクラックスおよびベネトクラックスによる移植前の地固めおよび移植後の維持の潜在的利益を評価するための、全国的、多施設共同、第 II 相臨床試験です。移植。
ベネトクラクスおよびナビトクラクスによる移植前の地固め：
移植に指定された CR の患者は、Jabbour らによって提示された RP2D に従って、ベネトクラックス 400 mg QD およびナビトクラックス 50 mg QD で治療されます。 (EHA25; S116) 28 日サイクル 2 回。 必要に応じて MRD 評価とイメージングを含む 2 サイクルの再ステージング骨髄に続いて、ローカル プロトコルに従って alloSCT が行われます。
venetoclax と navitoclax による移植後のメンテナンス:
alloSCT から 90 日以内に、患者はベネトクラックスとナビトクラックスのメンテナンスを開始します。
ALL ポスト alloSCT 維持設定における navitoclax および venetoclax の毒性に関するデータが不足しているため、BOIN 設計に基づく用量漸増スキームが概説 (TBD) に従って適用され、venetoclax 400 mg QD および navitoclax 50 mg QD の最大用量が適用されます。 Jabbourらによって提示されたRP2Dに。 (EHA25; S116)。
BOIN の設計は、特定の用量レベルで用量制限毒性 (DLT) を経験した被験者の累積数に基づいています。 用量漸増の決定は、各用量レベルで3〜6人のDLT評価可能な被験者に基づいて行われます。 用量漸増中に少なくとも6人の被験者が治療され、最終的に拡大に使用される安全性が評価されます。
計画的なフォローアップは、2 年間、3 か月ごとのメンテナンス中に行われます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Ofir Wolach, MD
- 電話番号：+972-50-4065590
- メール：owolach@gmail.com
研究場所
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Be'er Sheva、イスラエル、84101
- Soroka Medical Center
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コンタクト：
- Itai Levi, MD
- 電話番号：+972-54-4851728
- メール：etail@CLALIT.org.il
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Haifa、イスラエル、3109601
- Rambam Health Care Campus
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コンタクト：
- Avraham Frisch, MD
- 電話番号：+972-52-2667916
- メール：a_frisch@rambam.health.gov.il
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Jerusalem、イスラエル、9103102
- Shaare Zedek Medical Center
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コンタクト：
- Yishai Ofran, MD
- 電話番号：++972-50-2061524
- メール：yofran@szmc.org.il
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Petah Tikva、イスラエル、49100
- Rabin Medical Center
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コンタクト：
- Ofir Wolach, MD
- 電話番号：++972-50-4065590
- メール：owolach@gmail.com
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Ramat Gan、イスラエル、52621
- Sheba Medical Center
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コンタクト：
- Jonathan Canaani, MD
- 電話番号：+972-52-6669169
- メール：Jonathan.Canaani@sheba.health.gov.il
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Tel Aviv、イスラエル、6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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コンタクト：
- Yakir Moshe, MD PhD
- 電話番号：+972-52-7360913
- メール：yakirm@tlvmc.gov.il
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -インフォームドコンセント文書に署名した時点での年齢は18歳以上。
- -WHO 2016分類によると、T-ALL、T-LBL、またはMPAL T / Myeloidの文書化された新しい診断があります。
- 同種SCTが計画されている最初の完全寛解の患者。
- BFM バックボーン、アスパルギナーゼ含有誘導による患者誘導。
十分な骨髄予備; • Navitoclax および venetoclax による治療の 1 日目の前の週に、成長因子、血小板新生因子、または血小板輸血が行われていない。
- 血小板数≧50×109/L
- -絶対好中球数（ANC）≧1×109 /L。
肝機能と酵素：
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×正常上限（ULN）
- -総ビリルビン≤1.5×ULN（例外：ギルバート症候群の被験者は総ビリルビン> 1.5×ULNを持っている可能性があります）
- 凝固：活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）および国際正規化比（INR）≤1.5×ULN。
- 腎機能：算出クレアチニンクリアランス≧30mL/分
• 移植後の維持期：患者は上記の基準をすべて満たす必要があります。
• 患者は、aGvHD ではグレード 2 以上、cGvHD では中等度または重度であってはなりません。
9. 出産の可能性がある女性 (FCBP) は、次の条件を満たしている場合に参加できます: 少なくとも 2 つの効果的な避妊方法 (経口、注射、または埋め込み型のホルモン避妊薬、卵管結紮、子宮内避妊器具、殺精子剤によるバリア避妊薬) を使用することに同意する;または精管切除されたパートナー) 研究全体、および EOT 後 3 か月間。スクリーニング時に血清または尿の妊娠検査が陰性である（研究者の裁量;感度は少なくとも25 mIU / mL）。 -治療段階で研究療法を開始する前の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性である（研究者の裁量）（スクリーニング血清妊娠検査は、治療段階で研究療法を開始する前の検査として使用できることに注意してください。 72 時間以内に実行されます）。
10. 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、研究の過程で医師が承認した少なくとも 2 つの避妊方法の使用に同意しなければならず、研究の過程で子供を父親にすることを避ける必要があります。治験薬の用量。
11. 研究に関連する評価/手順が実施される前に、インフォームドコンセント文書を理解し、自発的に署名します。
12.研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる。
除外基準:
- -インフォームドコンセント文書に署名した時点で18歳未満。
- Ph陽性疾患。
- -患者は同種移植の候補者とは見なされません。
- 非 BFM ベース、アスパルギナーゼ含有誘導 (HyperCVAD を含む)
併用薬：
- -被験者は、グローバルな規制当局の承認なしに、30日以内または薬物の5半減期（どちらか短い方）以内に医療製品で治療されてはならず、サイクル1の1日目より前であり、現在別の臨床介入研究でAML治療を受けていてはなりません.
- -シトクロムP450（CYP）3Aインデューサーおよびグレープフルーツ/グレープフルーツ製品：被験者は、サイクル1の1日目の7日前に既知の強力または中程度のCYP3Aインデューサーを受け取ってはなりません。
- シトクロム P450 (CYP)3A 阻害剤: 被験者は、サイクル 1 の 1 日目の 7 日前に既知の強力または中程度の CYP3A 阻害剤を投与されてはなりません。
- 被験者は、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）、またはスターフルーツをサイクル1の1日目の前3日以内に摂取してはなりません。
- 被験者は、サイクル1の1日目の前4週間以内に生ワクチンを受けていてはなりません。
- -被験者は、研究参加を通じて生ワクチン接種を必要とすることを期待してはなりません。
- 以下の7つの条件に該当する場合、被験者は生ワクチンを必要としないと予想されてはなりません:
1. 移植後 24 か月未満 2. 活動性 GvHD 3. リンパ球数 < 1,500/μL 4. 寛解状態が 12 か月未満 5. 腫瘍療法の最終投与後 3 か月未満 6. ほとんどの治療後 4 週間未満免疫グロブリンの最近の注入 7. 直近の免疫抑制療法から 4 週間以内
•被験者は、治験薬の初回投与前30日以内に治験薬で治療されていないか、現在別の臨床試験に登録されているか、以前にこの試験に登録されていた
6.既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）。
7. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症の陽性歴がない。 非活動性肝炎キャリアステータスまたは抗ウイルス薬（非排除薬）のウイルス性肝炎力価が低いことは除外されません。
8.いずれかの治験薬に対する既知または疑われる過敏症。
9. 妊娠中または授乳中の女性。
10.被験者が研究に参加することを妨げる重大な病状、実験室の異常、または精神疾患。
11.実験室の異常の存在を含む、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされる状態。
12.無作為化前の最後の月の治験薬試験への参加。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Navitoclax と venetoclax による移植前の地固めと移植後の維持。
Pullarkat らによって提示された RP2D に従って、患者は VEN 400 mg QD および NAV 50mg QD で治療されます。 (doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465) 28 日サイクルを 2 回。
MRD 評価とイメージングを含む 2 サイクルの再ステージング骨髄に続いて、ローカルプロトコルに従って alloSCT が続きます。 alloSCT から 90 日以内に、患者は VEN および NAV メンテナンスを開始します。
alloSCT 後の維持のために、Pullarkat らによって提示された RP2D に従って、BOIN 設計に基づく用量漸増スキームが VEN 400 mg QD および NAV 50 mg QD の最大用量で適用されます。
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P.O 50mg QD Q28 日間、移植前の 2 サイクル 最大 50mg QD Q28 日間 メンテナンス後、MTD に基づく
P.O 400mg QD Q28 日間、移植前 2 サイクル 最大 400mg QD Q28 日間 移植後の維持 MTD に基づく
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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イベントフリーサバイバル (EFS)
時間枠：2年
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EFS はすべての患者について定義され、研究への登録日から測定されます。
これは、CRからの分子的または形態学的な再発、薬物関連毒性による治療の中止、または何らかの原因による死亡のいずれか最初に発生した方として定義される治療の失敗まで測定されます。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：2年
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2年
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治療中のAEの頻度
時間枠：追跡期間中、2 年間、3 か月ごとに記録
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CTCAE 5.0に基づくAE
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追跡期間中、2 年間、3 か月ごとに記録
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グレード 3 ～ 4 の GvHD イベントの発生率
時間枠：90日
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90 日での GvHD 率 - aGvHD ではグレード 3 以上、cGvHD では中等度または重度と定義され、国立衛生研究所 (NIH) の基準に従って研究者によって定義されています。
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90日
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最小残存疾患状態
時間枠：追跡期間中、2 年間、3 か月ごとに記録
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次の時点でのMRD陰性の頻度：導入II後（12週目）、ベネトクラクスおよびナビトクラクス療法のサイクル1後、サイクル2後、alloSCT前、および移植後Q3か月（PCRによって中央で評価）
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追跡期間中、2 年間、3 か月ごとに記録
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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