En fase 1b-2-studie for å vurdere Venetoclax og Navitoclax-konsolidering og vedlikehold etter transplantasjon hos høyrisikopasienter med T-ALL (ITALLI001)
En fase 1b-2-studie for å vurdere sikkerheten og effekten av en Venetoclax og Navitoclax-konsolidering hos høyrisikopasienter med T-celle akutt lymfoblastisk leukemi før allogen transplantasjon etterfulgt av Venetoclax og Navitoclax Post-transplantasjon
Dette er en nasjonal, multisenter, fase II klinisk studie for å evaluere den potensielle fordelen ved konsolidering før transplantasjon og vedlikehold etter transplantasjon med navitoclax og venetoclax hos pasienter med T-ALL, LBL og MPAL T/M i første fullstendig remisjon utpekt for allogen transplantasjon.
Konsolidering før transplantasjon med venetoclax og navitoclax:
Pasienter i CR utpekt for transplantasjon vil bli behandlet med venetoclax 400 mg QD og navitoclax 50 mg QD i henhold til RP2D presentert av Pullarkat et al. (Cancer Discov. 16. februar 2021; candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465.) i to 28 dagers sykluser. Etter 2 sykluser vil re-iscenesettelse av marg inkludert MRD-vurdering og avbildning etter behov bli fulgt av alloSCT i henhold til lokal protokoll.
Vedlikehold etter transplantasjon med venetoclax og navitoclax:
Innen 90 dager fra alloSCT vil pasienter startes på venetoclax og navitoclax vedlikehold.
På grunn av mangel på data angående toksisiteten til navitoclax og venetoclax i ALL post alloSCT-vedlikeholdsinnstillingen vil et doseeskaleringsskjema basert på BOIN-designet bli brukt som skissert (TBD) med en maksimal dose av venetoclax 400 mg QD og navitoclax 50mg QD iht. til RP2D presentert av Pullarkat et al. (Cancer Discov. 16. februar 2021; candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465).
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Til tross for flere terapeutiske fremskritt, forblir resultatet av voksne med T-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfoblastisk lymfom (LBL) utilfredsstillende, spesielt hos pasienter med høyrisiko sykdomstrekk.
Hos slike høyrisikopasienter anbefales vanligvis allogen transplantasjon, når det er mulig. Intervensjoner for å øke respons og overlevelse er nødvendig for denne høyrisiko-undergruppen av pasienter.
I prekliniske studier ble visse T-celle ALL-cellelinjer vist å være spesielt følsomme for BCL2-hemming (Peirs et al, Blood 2014). Nyere rapporter viser at venetoclax i kombinasjon med navitoclax er en effektiv tilnærming til pasienter med residiverende/refraktær ALL (Lacayo. ASH 2019. Abstr 285). Venetoclax i kombinasjon med kjemoterapi hos eldre pasienter med ALL viste også lovende effekt med foreløpige rimelige sikkerhetssignaler (Jain. ASH 2019. Abstr 3867). Vi antar at å legge til venetoklaks og navitoklaks som en pre-transplantasjonsintervensjon og som vedlikehold kan forbedre resultatet etter transplantasjon for disse pasientene.
Hovedmålene med denne studien er:
- For å evaluere effekten av venetoclax i kombinasjon med navitoclax-konsolidering hos nylig diagnostiserte T-ALL-pasienter før alloSCT.
- For å evaluere sikkerheten og den potensielle fordelen med post-transplantasjon av venetoklaks og navitoklaks vedlikeholdsbehandling hos pasienter med T-ALL.
De sekundære målene for denne studien er:
1. For å evaluere virkningen av venetoklaks/navitoklakskonsolidering før transplantasjon.
Dette er en nasjonal, multisenter, fase II klinisk studie for å evaluere den potensielle fordelen ved konsolidering før transplantasjon og vedlikehold etter transplantasjon med navitoclax og venetoclax hos pasienter med T-ALL, LBL og MPAL T/M i første fullstendig remisjon utpekt for allogen transplantasjon.
Konsolidering før transplantasjon med venetoclax og navitoclax:
Pasienter i CR utpekt for transplantasjon vil bli behandlet med venetoclax 400 mg QD og navitoclax 50 mg QD i henhold til RP2D presentert av Jabbour et al. (EHA25; S116) i to 28 dagers sykluser. Etter 2 sykluser vil re-iscenesettelse av marg inkludert MRD-vurdering og avbildning etter behov bli fulgt av alloSCT i henhold til lokal protokoll.
Vedlikehold etter transplantasjon med venetoclax og navitoclax:
Innen 90 dager fra alloSCT vil pasienter startes på venetoclax og navitoclax vedlikehold.
På grunn av mangel på data angående toksisiteten til navitoclax og venetoclax i ALL post alloSCT-vedlikeholdsinnstillingen vil et doseeskaleringsskjema basert på BOIN-designet bli brukt som skissert (TBD) med en maksimal dose venetoclax 400 mg QD og navitoclax 50mg QD iht. til RP2D presentert av Jabbour et al. (EHA25; S116).
BOIN-designet vil være basert på det kumulative antallet forsøkspersoner som opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT) ved et bestemt dosenivå. Doseeskaleringsbeslutninger vil være basert på 3-6 DLT-evaluerbare individer på hvert dosenivå. Minst 6 forsøkspersoner vil bli behandlet under doseeskalering og vurdert for sikkerhet ved det som til slutt brukes til ekspansjon.
Planlagt oppfølging er under vedlikehold hver 3. måned i 2 år.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Ofir Wolach, MD
- Telefonnummer: +972-50-4065590
- E-post: owolach@gmail.com
Studiesteder
-
-
-
Be'er Sheva, Israel, 84101
- Soroka Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Itai Levi, MD
- Telefonnummer: +972-54-4851728
- E-post: etail@CLALIT.org.il
-
Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Health Care Campus
-
Ta kontakt med:
- Avraham Frisch, MD
- Telefonnummer: +972-52-2667916
- E-post: a_frisch@rambam.health.gov.il
-
Jerusalem, Israel, 9103102
- Shaare Zedek Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Yishai Ofran, MD
- Telefonnummer: ++972-50-2061524
- E-post: yofran@szmc.org.il
-
Petah Tikva, Israel, 49100
- Rabin Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Ofir Wolach, MD
- Telefonnummer: ++972-50-4065590
- E-post: owolach@gmail.com
-
Ramat Gan, Israel, 52621
- Sheba medical center
-
Ta kontakt med:
- Jonathan Canaani, MD
- Telefonnummer: +972-52-6669169
- E-post: Jonathan.Canaani@sheba.health.gov.il
-
Tel Aviv, Israel, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Yakir Moshe, MD PhD
- Telefonnummer: +972-52-7360913
- E-post: yakirm@tlvmc.gov.il
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykkedokumentet.
- Ha en dokumentert ny diagnose av T-ALL, T-LBL eller MPAL T/Myeloid i henhold til WHO 2016-klassifiseringen.
- Pasienter i første komplette respons som er planlagt for en alloSCT.
- Pasientinduksjon med en BFM-ryggrad, asparginaseholdig induksjon.
Tilstrekkelig benmargsreserve; • Fravær av vekstfaktorer, trombopoietiske faktorer eller blodplatetransfusjoner i uken før dag 1 av behandling med Navitoclax og venetoclax.
- Blodplateantall ≥ 50 × 109 /L
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 × 109 /L.
Leverfunksjon og enzymer:
- Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN)
- Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntak: personer med Gilberts syndrom kan ha total bilirubin > 1,5 × ULN)
- Koagulasjon: aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN.
- Nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• For vedlikeholdsfasen etter transplantasjon: Pasienten bør tilfredsstille alle kriteriene ovenfor.
• Pasienten må ikke ha grad 2 eller høyere for aGvHD og moderat eller alvorlig for cGvHD.
9. Kvinner i fertil alder (FCBP) kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser: Godta å bruke minst to effektive prevensjonsmetoder (oralt, injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel; tubal ligering; intrauterin enhet; barriere prevensjonsmiddel med spermicid eller vasektomisert partner) gjennom hele studien, og i 3 måneder etter EOT; og ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (etterforskerens skjønn; følsomhet minst 25 mIU/ml) ved screening; og har en negativ serum- eller uringraviditetstest (etterforskerens skjønn) innen 72 timer før start av studieterapi i behandlingsfasen (merk at screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studieterapi i behandlingsfasen hvis den er utført innenfor 72-timers tidsrammen).
10. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder må godta bruken av minst to legegodkjente prevensjonsmetoder i løpet av studien og bør unngå å bli far til et barn i løpet av studien og i 3 måneder etter den siste. dose studiemedisin.
11. Forstå og frivillig signere et informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
12. Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
Ekskluderingskriterier:
- Alder <18 på tidspunktet for signering av det informerte samtykkedokumentet.
- Ph-positiv sykdom.
- Pasienten er ikke ansett som kandidater for allogen transplantasjon.
- Ikke-BFM-basert, asparginaseholdig induksjon (inkludert HyperCVAD)
Samtidig medisinering:
- Pasienten må ikke ha blitt behandlet med et medisinsk produkt uten noen globale regulatoriske godkjenninger innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1 dag 1 og må ikke mottas for øyeblikket AML-behandling i en annen klinisk intervensjonsstudie .
- Cytokrom P450 (CYP)3A-induktorer og grapefrukt-/grapefruktprodukter: Pasienten må ikke ha fått en kjent sterk eller moderat CYP3A-induktor 7 dager før syklus 1 dag 1. Pasienten må ikke ha kjente medisinske tilstander som krever kronisk behandling av moderate CYP3A-indusere.
- Cytokrom P450 (CYP)3A-hemmere: Pasienten må ikke ha fått en kjent sterk eller moderat CYP3A-hemmer 7 dager før syklus 1 dag 1. Pasienten må ikke ha kjente medisinske tilstander som krever kronisk behandling av sterke eller moderate CYP3A-hemmere (vedlegg 2).
- Forsøkspersonen må ikke ha spist grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit innen 3 dager før syklus 1, dag 1.
- Forsøkspersonen må ikke ha fått noen levende vaksine innen 4 uker før syklus 1 dag 1.
- Det må ikke forventes at forsøkspersonen trenger en levende vaksinasjon under hele studiedeltakelsen.
- Pasienten må ikke forventes å trenge en levende vaksine i tilfelle av følgende 7 tilstander:
1. Mindre enn 24 måneder etter transplantasjon 2. Aktiv GvHD 3. Lymfocyttantall < 1500/μL 4. Mindre enn 12 måneder i remisjon 5. Mindre enn 3 måneder etter siste dose onkologisk behandling 6. Mindre enn 4 uker etter den mest nylig infusjon av immunglobuliner 7. Mindre enn 4 uker etter den siste immunsuppressive behandlingen
• Forsøkspersonen må ikke ha blitt behandlet med noen undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller er for øyeblikket registrert i en annen klinisk studie eller var tidligere registrert i denne studien
6. Kjent humant immunsviktvirus (HIV).
7. Ingen historie med å være positiv for hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Inaktiv hepatittbærerstatus eller lave virale hepatitttitere på antivirale midler (ikke-ekskluderende medisiner) er ikke utelukket.
8. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene.
9. Drektige eller ammende kvinner.
10. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
11. Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
12. Deltakelse i en utprøvende legemiddelutprøving den siste måneden før randomisering.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Konsolidering før transplantasjon og vedlikehold etter transplantasjon med navitoclax og venetoclax.
Pasienter vil bli behandlet med VEN 400 mg QD og NAV 50 mg QD i henhold til RP2D presentert av Pullarkat et al. (doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465) i to 28-dagers sykluser.
Etter 2 sykluser vil re-iscenesettelse av marg inkludert MRD-vurdering og bildediagnostikk bli fulgt av alloSCT i henhold til lokal protokoll. Innen 90 dager fra alloSCT vil pasienter startes på VEN og NAV vedlikehold.
For post-alloSCT vedlikehold vil et doseeskaleringsskjema basert på BOIN-designet bli brukt med en maksimal dose på VEN 400 mg QD og NAV 50mg QD i henhold til RP2D presentert av Pullarkat et al.
|
P.O 50mg QD Q28 dager i 2 sykluser før transplantasjon Opptil 50mg QD Q28 dager vedlikehold etter transplantasjon basert på MTD
P.O 400mg QD Q28 dager i 2 sykluser før transplantasjon Opptil 400mg QD Q28 dager vedlikehold etter transplantasjon basert på MTD
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 2 år
|
EFS er definert for alle pasienter og målt fra datoen for innreise på studien.
Det måles inntil behandlingssvikt definert som molekylært eller morfologisk tilbakefall fra CR, behandlingsavbrudd på grunn av legemiddelrelatert toksisitet eller død uansett årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
|
Frekvens av AE under terapi
Tidsramme: Registrert hver 3. måned i 2 år under oppfølging
|
AE er basert på CTCAE 5.0
|
Registrert hver 3. måned i 2 år under oppfølging
|
|
Rate for grad 3-4 GvHD-arrangementer
Tidsramme: 90 dager
|
GvHD rate ved 90 dager - definert som grad 3 eller høyere for aGvHD og moderat eller alvorlig for cGvHD som definert av etterforskeren etter National Institutes of Health (NIH) kriterier.
|
90 dager
|
|
Minimal restsykdomsstatus
Tidsramme: Registrert hver 3. måned i 2 år under oppfølging
|
Frekvens av MRD-negativitet på følgende tidspunkt: etter induksjon II (uke 12), etter syklus 1 av venetoclax og navitoclax-terapi, etter syklus 2 og før alloSCT og Q3 måneder etter transplantasjon (sentralt vurdert ved PCR)
|
Registrert hver 3. måned i 2 år under oppfølging
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ITALLI001
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .