Eine Phase-1b-2-Studie zur Bewertung der Venetoclax- und Navitoclax-Konsolidierung und -Wartung nach der Transplantation bei Hochrisikopatienten mit T-ALL (ITALLI001)
Eine Phase-1b-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Venetoclax- und Navitoclax-Konsolidierung bei Hochrisikopatienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie vor einer allogenen Transplantation, gefolgt von Venetoclax und Navitoclax als Erhaltungstherapie nach der Transplantation
Dies ist eine nationale, multizentrische klinische Phase-II-Studie zur Bewertung des potenziellen Nutzens der Konsolidierung vor der Transplantation und der Erhaltungstherapie nach der Transplantation mit Navitoclax und Venetoclax bei Patienten mit T-ALL, LBL und MPAL T/M in erster vollständiger Remission, die für eine allogene Behandlung bestimmt sind Transplantation.
Konsolidierung vor der Transplantation mit Venetoclax und Navitoclax:
Patienten in CR, die für eine Transplantation vorgesehen sind, werden mit Venetoclax 400 mg QD und Navitoclax 50 mg QD gemäß dem von Pullarkat et al. vorgestellten RP2D behandelt. (Krebs Discov. 16. Februar 2021; candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465.) für zwei 28-Tage-Zyklen. Nach 2 Zyklen Re-Staging des Knochenmarks einschließlich MRD-Beurteilung und Bildgebung nach Bedarf, gefolgt von alloSCT gemäß dem lokalen Protokoll.
Posttransplantationserhaltung mit Venetoclax und Navitoclax:
Innerhalb von 90 Tagen nach alloSCT werden Patienten mit Venetoclax- und Navitoclax-Erhaltungstherapien begonnen.
Aufgrund fehlender Daten zur Toxizität von Navitoclax und Venetoclax in der ALL-Post-AlloSCT-Erhaltungseinstellung wird ein Dosiseskalationsschema basierend auf dem BOIN-Design wie skizziert (TBD) mit einer maximalen Dosis von Venetoclax 400 mg QD und Navitoclax 50 mg QD entsprechend angewendet zu dem von Pullarkat et al. vorgestellten RP2D. (Krebs Discov. 16. Februar 2021; candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Trotz mehrerer therapeutischer Fortschritte bleibt das Ergebnis bei Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (ALL) und lymphoblastischem Lymphom (LBL) unbefriedigend, insbesondere bei Patienten mit Hochrisiko-Krankheitsmerkmalen.
Bei solchen Hochrisikopatienten wird normalerweise eine allogene Transplantation empfohlen, wenn dies möglich ist. Für diese Hochrisiko-Untergruppe von Patienten sind Interventionen zur Verbesserung des Ansprechens und Überlebens erforderlich.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass bestimmte T-Zell-ALL-Zelllinien besonders empfindlich auf die BCL2-Hemmung reagieren (Peirs et al, Blood 2014). Jüngste Berichte zeigen, dass Venetoclax in Kombination mit Navitoclax ein wirksamer Ansatz für Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL (Lacayo. ASCHE 2019. Abstr. 285). Venetoclax zeigte in Kombination mit Chemotherapie bei älteren Patienten mit ALL ebenfalls eine vielversprechende Wirksamkeit mit vorläufigen vernünftigen Sicherheitssignalen (Jain. ASCHE 2019. Abstr. 3867). Wir gehen davon aus, dass das Hinzufügen von Venetoclax und Navitoclax als Intervention vor der Transplantation und als Erhaltungstherapie das Ergebnis nach der Transplantation bei diesen Patienten verbessern kann.
Die Hauptziele dieser Studie sind:
- Bewertung der Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Navitoclax-Konsolidierung bei neu diagnostizierten T-ALL-Patienten vor alloSCT.
- Bewertung der Sicherheit und des potenziellen Nutzens einer Venetoclax- und Navitoclax-Erhaltungstherapie nach der Transplantation bei Patienten mit T-ALL.
Die sekundären Ziele dieser Studie sind:
1. Bewertung der Auswirkungen der Venetoclax/Navitoclax-Konsolidierung vor der Transplantation.
Dies ist eine nationale, multizentrische klinische Phase-II-Studie zur Bewertung des potenziellen Nutzens der Konsolidierung vor der Transplantation und der Erhaltungstherapie nach der Transplantation mit Navitoclax und Venetoclax bei Patienten mit T-ALL, LBL und MPAL T/M in erster vollständiger Remission, die für eine allogene Behandlung bestimmt sind Transplantation.
Konsolidierung vor der Transplantation mit Venetoclax und Navitoclax:
Patienten in CR, die für eine Transplantation bestimmt sind, werden mit Venetoclax 400 mg QD und Navitoclax 50 mg QD gemäß dem von Jabbour et al. vorgestellten RP2D behandelt. (EHA25; S116) für zwei 28-Tage-Zyklen. Nach 2 Zyklen Re-Staging des Knochenmarks einschließlich MRD-Beurteilung und Bildgebung nach Bedarf, gefolgt von alloSCT gemäß dem lokalen Protokoll.
Posttransplantationserhaltung mit Venetoclax und Navitoclax:
Innerhalb von 90 Tagen nach alloSCT werden Patienten mit Venetoclax- und Navitoclax-Erhaltungstherapien begonnen.
Aufgrund fehlender Daten zur Toxizität von Navitoclax und Venetoclax in der ALL-Post-AlloSCT-Erhaltungseinstellung wird ein Dosiseskalationsschema basierend auf dem BOIN-Design wie skizziert (TBD) mit einer maximalen Dosis von Venetoclax 400 mg QD und Navitoclax 50 mg QD entsprechend angewendet zu dem von Jabbour et al. vorgestellten RP2D. (EHA25; S116).
Das BOIN-Design basiert auf der kumulativen Anzahl von Probanden, die bei einer bestimmten Dosisstufe eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) erfahren. Entscheidungen zur Dosiseskalation basieren auf 3-6 DLT-auswertbaren Probanden bei jeder Dosisstufe. Mindestens 6 Probanden werden während der Dosiseskalation behandelt und auf Sicherheit bei dem bewertet, was letztendlich für die Expansion verwendet wird.
Geplante Nachsorge ist während der Wartung alle 3 Monate für 2 Jahre.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Ofir Wolach, MD
- Telefonnummer: +972-50-4065590
- E-Mail: owolach@gmail.com
Studienorte
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Be'er Sheva, Israel, 84101
- Soroka Medical Center
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Kontakt:
- Itai Levi, MD
- Telefonnummer: +972-54-4851728
- E-Mail: etail@CLALIT.org.il
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Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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Kontakt:
- Avraham Frisch, MD
- Telefonnummer: +972-52-2667916
- E-Mail: a_frisch@rambam.health.gov.il
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Jerusalem, Israel, 9103102
- Shaare Zedek Medical Center
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Kontakt:
- Yishai Ofran, MD
- Telefonnummer: ++972-50-2061524
- E-Mail: yofran@szmc.org.il
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Petah Tikva, Israel, 49100
- Rabin Medical Center
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Kontakt:
- Ofir Wolach, MD
- Telefonnummer: ++972-50-4065590
- E-Mail: owolach@gmail.com
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Ramat Gan, Israel, 52621
- Sheba Medical Center
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Kontakt:
- Jonathan Canaani, MD
- Telefonnummer: +972-52-6669169
- E-Mail: Jonathan.Canaani@sheba.health.gov.il
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Tel Aviv, Israel, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Kontakt:
- Yakir Moshe, MD PhD
- Telefonnummer: +972-52-7360913
- E-Mail: yakirm@tlvmc.gov.il
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
- Eine dokumentierte neue Diagnose von T-ALL, T-LBL oder MPAL T/myeloid gemäß der WHO-Klassifikation 2016 haben.
- Patienten mit erster vollständiger Remission, bei denen eine alloSCT geplant ist.
- Patienteninduktion mit einem BFM-Rückgrat, Asparginase-enthaltende Induktion.
Ausreichende Knochenmarkreserve; • Fehlen von Wachstumsfaktoren, thrombopoetischen Faktoren oder Thrombozytentransfusionen in der Woche vor Tag 1 der Therapie mit Navitoclax und Venetoclax.
- Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109 /L
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 × 109 /L.
Leberfunktion und Enzyme:
- Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Ausnahme: Personen mit Gilbert-Syndrom können Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN haben)
- Gerinnung: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
- Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• Für die Erhaltungsphase nach der Transplantation: Der Patient sollte alle oben genannten Kriterien erfüllen.
• Der Patient darf nicht Grad 2 oder höher für aGvHD und mäßig oder schwer für cGvHD haben.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) können teilnehmen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Zustimmung zur Anwendung von mindestens zwei wirksamen Verhütungsmethoden (orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid oder vasektomierter Partner) während der gesamten Studie und für 3 Monate nach EOT; und einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (nach Ermessen des Prüfers; Sensitivität mindestens 25 mIU/ml) beim Screening haben; und einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (nach Ermessen des Prüfers) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studientherapie in der Behandlungsphase haben (beachten Sie, dass der Screening-Serum-Schwangerschaftstest als Test vor Beginn der Studientherapie in der Behandlungsphase verwendet werden kann, falls dies der Fall ist innerhalb des 72-Stunden-Zeitrahmens durchgeführt).
10. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von mindestens zwei ärztlich zugelassenen Verhütungsmethoden während des gesamten Studienverlaufs zustimmen und sollten es vermeiden, während des Studienverlaufs und für 3 Monate nach dem letzten ein Kind zu zeugen Dosis des Studienmedikaments.
11. Ein Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.
12. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
Ausschlusskriterien:
- Alter <18 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
- Ph-positive Krankheit.
- Patienten werden nicht als Kandidaten für eine allogene Transplantation angesehen.
- Nicht-BFM-basierte, asparginasehaltige Induktion (einschließlich HyperCVAD)
Begleitmedikation:
- Der Proband darf innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1 Tag 1 nicht mit einem medizinischen Produkt ohne weltweite behördliche Zulassung behandelt worden sein und darf derzeit keine AML-Behandlung in einer anderen klinischen Interventionsstudie erhalten .
- Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren und Grapefruit/Grapefruit-Produkte: Der Proband darf 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 keinen bekannten starken oder mäßigen CYP3A-Induktor erhalten haben. Der Proband darf keine bekannten Erkrankungen haben, die eine chronische Therapie mit mäßigen CYP3A-Induktoren erfordern.
- Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren: Der Proband darf 7 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 keinen bekannten starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitor erhalten haben. Der Proband darf keine bekannten Erkrankungen haben, die eine chronische Therapie mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren erfordern (Anhang 2).
- Das Subjekt darf innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 keine Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert haben.
- Das Subjekt darf innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 keinen Lebendimpfstoff erhalten haben.
- Es darf nicht erwartet werden, dass der Proband während der gesamten Studienteilnahme eine Lebendimpfung benötigt.
- Es ist nicht zu erwarten, dass der Proband einen Lebendimpfstoff benötigt, wenn die folgenden 7 Bedingungen vorliegen:
1. Weniger als 24 Monate nach der Transplantation 2. Aktive GvHD 3. Lymphozytenzahl < 1.500/μl 4. Weniger als 12 Monate in Remission 5. Weniger als 3 Monate nach der letzten Dosis der onkologischen Therapie 6. Weniger als 4 Wochen nach den meisten Kürzliche Infusion von Immunglobulinen 7. Weniger als 4 Wochen nach der letzten immunsuppressiven Therapie
• Der Proband darf innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht mit einem Prüfpräparat behandelt worden sein oder ist derzeit in eine andere klinische Studie aufgenommen oder war zuvor in diese Studie aufgenommen
6. Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Keine positive Vorgeschichte für eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Ein inaktiver Hepatitis-Trägerstatus oder niedrige Virushepatitis-Titer unter Virostatika (nicht ausschließende Medikamente) sind nicht ausgeschlossen.
8. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente.
9. Schwangere oder stillende Frauen.
10. Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
11. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
12. Teilnahme an einer Arzneimittelstudie im letzten Monat vor der Randomisierung.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Konsolidierung vor der Transplantation und Pflege nach der Transplantation mit Navitoclax und Venetoclax.
Die Patienten werden mit VEN 400 mg QD und NAV 50 mg QD gemäß dem von Pullarkat et al. vorgestellten RP2D behandelt. (doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465) für zwei 28-Tage-Zyklen.
Nach 2 Zyklen wird das Re-Staging des Knochenmarks einschließlich MRD-Beurteilung und Bildgebung von alloSCT gemäß dem lokalen Protokoll gefolgt. Innerhalb von 90 Tagen nach alloSCT wird bei den Patienten mit VEN- und NAV-Erhaltung begonnen.
Für die Post-alloSCT-Erhaltung wird ein Dosiseskalationsschema basierend auf dem BOIN-Design mit einer maximalen Dosis von VEN 400 mg QD und NAV 50 mg QD gemäß dem von Pullarkat et al. vorgestellten RP2D angewendet.
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P.O. 50 mg QD alle 28 Tage für 2 Zyklen vor der Transplantation Bis zu 50 mg QD alle 28 Tage Erhaltungstherapie nach der Transplantation basierend auf MTD
P.O. 400 mg QD QD Q28 Tage für 2 Zyklen vor der Transplantation Bis zu 400 mg QD QD QD Q28 Tage Erhaltung nach der Transplantation basierend auf MTD
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: 2 Jahre
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EFS wird für alle Patienten definiert und ab dem Datum des Eintritts in die Studie gemessen.
Sie wird bis zum Therapieversagen gemessen, definiert als molekularer oder morphologischer Rückfall von CR, Behandlungsabbruch aufgrund arzneimittelbedingter Toxizität oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
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2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 2 Jahre
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2 Jahre
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Häufigkeit von UEs während der Therapie
Zeitfenster: Aufzeichnung alle 3 Monate für 2 Jahre während der Nachsorge
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AE basiert auf CTCAE 5.0
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Aufzeichnung alle 3 Monate für 2 Jahre während der Nachsorge
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Rate der GvHD-Ereignisse der Grade 3–4
Zeitfenster: 90 Tage
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GvHD-Rate nach 90 Tagen – definiert als Grad 3 oder höher für aGvHD und mäßig oder schwer für cGvHD, wie vom Prüfarzt gemäß den Kriterien der National Institutes of Health (NIH) definiert.
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90 Tage
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Minimaler Resterkrankungsstatus
Zeitfenster: Aufzeichnung alle 3 Monate für 2 Jahre während der Nachsorge
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Häufigkeit von MRD-Negativität zu folgenden Zeitpunkten: nach Induktion II (Woche 12), nach Zyklus 1 der Therapie mit Venetoclax und Navitoclax, nach Zyklus 2 und vor alloSCT und Q3 Monate nach der Transplantation (zentral bestimmt durch PCR)
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Aufzeichnung alle 3 Monate für 2 Jahre während der Nachsorge
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ITALLI001
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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