Un ensayo de fase 1b-2 para evaluar la consolidación de Venetoclax y Navitoclax y el mantenimiento posterior al trasplante en pacientes de alto riesgo con T-ALL (ITALLI001)
Un ensayo de fase 1b-2 para evaluar la seguridad y la eficacia de una combinación de venetoclax y navitoclax en pacientes de alto riesgo con leucemia linfoblástica aguda de células T antes del trasplante alogénico seguido de mantenimiento posterior al trasplante con venetoclax y navitoclax
Este es un ensayo clínico nacional, multicéntrico, de fase II para evaluar el beneficio potencial de la consolidación previa al trasplante y el mantenimiento posterior al trasplante con navitoclax y venetoclax en pacientes con T-ALL, LBL y MPAL T/M en primera remisión completa designados para alogénicos. trasplante.
Consolidación pretrasplante con venetoclax y navitoclax:
Los pacientes en CR designados para trasplante serán tratados con venetoclax 400 mg QD y navitoclax 50 mg QD de acuerdo con el RP2D presentado por Pullarkat et al. (Descubrimiento del cáncer. 16 de febrero de 2021;candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465.) por dos ciclos de 28 días. Después de 2 ciclos de re-estadificación de la médula, incluida la evaluación de MRD y las imágenes, según sea necesario, se realizará alloSCT de acuerdo con el protocolo local.
Mantenimiento postrasplante con venetoclax y navitoclax:
Dentro de los 90 días posteriores a alloSCT, los pacientes comenzarán el mantenimiento con venetoclax y navitoclax.
Debido a la falta de datos sobre la toxicidad de navitoclax y venetoclax en el entorno de mantenimiento de ALL post aloSCT, se aplicará un esquema de aumento de dosis basado en el diseño BOIN como se describe (TBD) con una dosis máxima de venetoclax 400 mg QD y navitoclax 50 mg QD según al RP2D presentado por Pullarkat et al. (Descubrimiento del cáncer. 16 de febrero de 2021;candisc.1465.2020. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A pesar de varios avances terapéuticos, el resultado de los adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T y linfoma linfoblástico (LBL) sigue siendo insatisfactorio, especialmente en aquellos pacientes con características de enfermedad de alto riesgo.
En estos pacientes de alto riesgo, por lo general se recomienda el trasplante alogénico, cuando sea factible. Se necesitan intervenciones para aumentar la respuesta y la supervivencia en este subgrupo de pacientes de alto riesgo.
En estudios preclínicos, se demostró que ciertas líneas de células de LLA de células T son particularmente sensibles a la inhibición de BCL2 (Peirs et al, Blood 2014). Informes recientes demuestran que venetoclax en combinación con navitoclax es un enfoque eficaz para pacientes con LLA recidivante/refractaria (Lacayo. CENIZA 2019. Resumen 285). Venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes de edad avanzada con LLA también demostró una eficacia prometedora con señales preliminares de seguridad razonables (Jain. CENIZA 2019. Resumen 3867). Presumimos que agregar venetoclax y navitoclax como intervención previa al trasplante y como mantenimiento puede mejorar el resultado posterior al trasplante para estos pacientes.
Los objetivos principales de este estudio son:
- Evaluar la eficacia de venetoclax en combinación con la consolidación de navitoclax en pacientes con LLA-T recién diagnosticada antes de alloSCT.
- Evaluar la seguridad y el beneficio potencial de la terapia de mantenimiento con venetoclax y navitoclax después del trasplante en pacientes con LLA-T.
Los objetivos secundarios de este estudio son:
1. Evaluar el impacto de la consolidación de venetoclax/navitoclax antes del trasplante.
Este es un ensayo clínico nacional, multicéntrico, de fase II para evaluar el beneficio potencial de la consolidación previa al trasplante y el mantenimiento posterior al trasplante con navitoclax y venetoclax en pacientes con T-ALL, LBL y MPAL T/M en primera remisión completa designados para alogénicos. trasplante.
Consolidación pretrasplante con venetoclax y navitoclax:
Los pacientes en CR designados para trasplante serán tratados con venetoclax 400 mg QD y navitoclax 50 mg QD de acuerdo con el RP2D presentado por Jabbour et al. (EHA25; S116) durante dos ciclos de 28 días. Después de 2 ciclos de re-estadificación de la médula, incluida la evaluación de MRD y las imágenes, según sea necesario, se realizará alloSCT de acuerdo con el protocolo local.
Mantenimiento postrasplante con venetoclax y navitoclax:
Dentro de los 90 días posteriores a alloSCT, los pacientes comenzarán el mantenimiento con venetoclax y navitoclax.
Debido a la falta de datos sobre la toxicidad de navitoclax y venetoclax en el entorno de mantenimiento de ALL post aloSCT, se aplicará un esquema de aumento de dosis basado en el diseño BOIN como se describe (TBD) con una dosis máxima de venetoclax 400 mg QD y navitoclax 50 mg QD según al RP2D presentado por Jabbour et al. (EHA25; S116).
El diseño BOIN se basará en el número acumulativo de sujetos que experimenten una toxicidad limitante de la dosis (DLT) a un nivel de dosis particular. Las decisiones de escalada de dosis se basarán en 3-6 sujetos evaluables por DLT en cada nivel de dosis. Al menos 6 sujetos serán tratados durante el aumento de la dosis y se evaluará la seguridad en lo que finalmente se usa para la expansión.
El seguimiento planificado es durante el mantenimiento cada 3 meses durante 2 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ofir Wolach, MD
- Número de teléfono: +972-50-4065590
- Correo electrónico: owolach@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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Be'er Sheva, Israel, 84101
- Soroka Medical Center
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Contacto:
- Itai Levi, MD
- Número de teléfono: +972-54-4851728
- Correo electrónico: etail@CLALIT.org.il
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Haifa, Israel, 3109601
- Rambam Health Care Campus
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Contacto:
- Avraham Frisch, MD
- Número de teléfono: +972-52-2667916
- Correo electrónico: a_frisch@rambam.health.gov.il
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Jerusalem, Israel, 9103102
- Shaare Zedek Medical Center
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Contacto:
- Yishai Ofran, MD
- Número de teléfono: ++972-50-2061524
- Correo electrónico: yofran@szmc.org.il
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Petah Tikva, Israel, 49100
- Rabin Medical Center
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Contacto:
- Ofir Wolach, MD
- Número de teléfono: ++972-50-4065590
- Correo electrónico: owolach@gmail.com
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Ramat Gan, Israel, 52621
- Sheba medical center
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Contacto:
- Jonathan Canaani, MD
- Número de teléfono: +972-52-6669169
- Correo electrónico: Jonathan.Canaani@sheba.health.gov.il
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Tel Aviv, Israel, 6423906
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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Contacto:
- Yakir Moshe, MD PhD
- Número de teléfono: +972-52-7360913
- Correo electrónico: yakirm@tlvmc.gov.il
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado.
- Tener un nuevo diagnóstico documentado de T-ALL, T-LBL o MPAL T/Myeloid según la clasificación de la OMS de 2016.
- Pacientes en primera respuesta completa que están planificados para un alloSCT.
- Inducción del paciente con una base de BFM, inducción que contiene asparginasa.
Reserva adecuada de médula ósea; • Ausencia de factores de crecimiento, factores trombopoyéticos o transfusiones de plaquetas en la semana previa al día 1 de terapia con Navitoclax y venetoclax.
- Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109 /L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 × 109 /L.
Función hepática y enzimas:
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × límite superior normal (LSN)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (excepción: los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total > 1,5 × ULN)
- Coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN.
- Función renal: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min
• Para la fase de mantenimiento postrasplante: El paciente debe cumplir con todos los criterios anteriores.
• El paciente no debe tener grado 2 o superior para aGvHD y moderado o grave para cGvHD.
9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) pueden participar, siempre que cumplan con las siguientes condiciones: Aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida). o pareja vasectomizada) durante todo el estudio y durante los 3 meses siguientes al EOT; y tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (a discreción del investigador; sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) en la selección; y tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (a discreción del investigador) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio en la fase de tratamiento (tenga en cuenta que la prueba de detección del embarazo en suero se puede usar como prueba antes de comenzar la terapia del estudio en la fase de tratamiento si es realizado dentro del plazo de 72 horas).
10. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de al menos dos métodos anticonceptivos aprobados por un médico durante el transcurso del estudio y deben evitar engendrar un hijo durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores al último. dosis del fármaco del estudio.
11. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
12. Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.
Criterio de exclusión:
- Edad < 18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado.
- Enfermedad Ph positiva.
- Paciente no considerado candidato a trasplante alogénico.
- Inducción que no contiene BFM, que contiene asparginasa (incluido HyperCVAD)
Medicaciones concomitantes:
- El sujeto no debe haber sido tratado con un producto médico sin ninguna aprobación regulatoria global dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del Día 1 del Ciclo 1 y no debe estar recibiendo actualmente tratamiento para la AML en otro estudio clínico de intervención .
- Inductores de citocromo P450 (CYP)3A y pomelo/productos de pomelo: El sujeto no debe haber recibido un inductor de CYP3A fuerte o moderado conocido 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1. El sujeto no debe tener condiciones médicas conocidas que requieran terapia crónica con inductores de CYP3A moderados.
- Inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A: el sujeto no debe haber recibido inhibidores de CYP3A fuertes o moderados conocidos 7 días antes del día 1 del ciclo 1. El sujeto no debe tener condiciones médicas conocidas que requieran terapia crónica con inhibidores de CYP3A fuertes o moderados (apéndice 2).
- El sujeto no debe haber consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
- El sujeto no debe haber recibido ninguna vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
- No se debe esperar que el sujeto necesite una vacunación viva durante la participación en el estudio.
- No se debe esperar que el sujeto necesite una vacuna viva en caso de las siguientes 7 condiciones:
1. Menos de 24 meses después del trasplante 2. EICH activa 3. Recuento de linfocitos < 1500/μl 4. Menos de 12 meses en remisión 5. Menos de 3 meses después de la última dosis de terapia oncológica 6. Menos de 4 semanas después de la mayor infusión reciente de inmunoglobulinas 7. Menos de 4 semanas después de la terapia inmunosupresora más reciente
• El sujeto no debe haber sido tratado con ningún fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o estar actualmente inscrito en otro estudio clínico o anteriormente inscrito en este estudio
6. Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) Conocido.
7. Sin antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). No se excluyen el estado de portador inactivo de hepatitis o títulos bajos de hepatitis viral en antivirales (medicamentos no excluyentes).
8. Hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio.
9. Hembras gestantes o lactantes.
10. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
11. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
12. Participación en un ensayo de un fármaco en investigación en el último mes antes de la aleatorización.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Consolidación pretrasplante y mantenimiento postrasplante con navitoclax y venetoclax.
Los pacientes serán tratados con VEN 400 mg QD y NAV 50 mg QD de acuerdo con el RP2D presentado por Pullarkat et al. (doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1465) durante dos ciclos de 28 días.
Después de 2 ciclos de re-estadificación de la médula, incluida la evaluación de MRD y las imágenes, se realizará alloSCT de acuerdo con el protocolo local. Dentro de los 90 días posteriores a alloSCT, los pacientes comenzarán con el mantenimiento de VEN y NAV.
Para el mantenimiento posterior a alloSCT, se aplicará un esquema de escalada de dosis basado en el diseño BOIN con una dosis máxima de VEN 400 mg QD y NAV 50 mg QD de acuerdo con el RP2D presentado por Pullarkat et al.
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P.O 50 mg QD Q28 días para 2 ciclos antes del trasplante Hasta 50 mg QD Q28 días de mantenimiento después del trasplante basado en MTD
P.O 400 mg QD Q28 días para 2 ciclos antes del trasplante Hasta 400 mg QD Q28 días de mantenimiento después del trasplante basado en MTD
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: 2 años
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La EFS se define para todos los pacientes y se mide a partir de la fecha de ingreso al estudio.
Se mide hasta el fracaso del tratamiento definido como recaída molecular o morfológica de RC, interrupción del tratamiento debido a toxicidad relacionada con el fármaco o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Frecuencia de EA durante la terapia
Periodo de tiempo: Registrado cada 3 meses durante 2 años durante el seguimiento
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AE basados en CTCAE 5.0
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Registrado cada 3 meses durante 2 años durante el seguimiento
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Tasa de eventos de EICH de grado 3-4
Periodo de tiempo: 90 dias
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Tasa de GvHD a los 90 días: definida como Grado 3 o superior para aGvHD y moderada o grave para cGvHD según lo definido por el investigador siguiendo los criterios de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
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90 dias
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Estado de enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: Registrado cada 3 meses durante 2 años durante el seguimiento
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Frecuencia de negatividad de MRD en los siguientes puntos temporales: después de la inducción II (semana 12), después del ciclo 1 de terapia con venetoclax y navitoclax, después del ciclo 2 y antes de alloSCT y Q3 meses después del trasplante (evaluado centralmente por PCR)
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Registrado cada 3 meses durante 2 años durante el seguimiento
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ITALLI001
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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