Um estudo de fase 1b-2 para avaliar a consolidação de Venetoclax e Navitoclax e a manutenção pós-transplante em pacientes de alto risco com T-ALL (ITALLI001)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
2. Ter um novo diagnóstico documentado de T-ALL, T-LBL ou MPAL T/Mieloide de acordo com a classificação de 2016 da OMS.
3. Pacientes em primeira resposta completa que estão planejados para um aloSCT.
4. Indução do paciente com um backbone BFM, indução contendo asparginase.

5. Reserva adequada de medula óssea; • Ausência de fatores de crescimento, fatores trombopoiéticos ou transfusões de plaquetas na semana anterior ao dia 1 da terapia com Navitoclax e venetoclax.

   • Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109 /L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 109 /L.

6. Função hepática e enzimas:

   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceção: indivíduos com Síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina total > 1,5 × LSN)
   • Coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN.
7. Função renal: depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min

• Para a fase de manutenção pós-transplante: O paciente deve atender a todos os critérios acima.

• O paciente não deve ter grau 2 ou superior para aGvHD e moderado ou grave para cGvHD.

9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) podem participar, desde que atendam às seguintes condições: Concordar em usar pelo menos dois métodos contraceptivos eficazes (contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida ; ou parceiro vasectomizado) durante todo o estudo e por 3 meses após a EOT; e ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (a critério do investigador; sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) na triagem; e ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (a critério do investigador) dentro de 72 horas antes de iniciar a terapia de estudo na fase de tratamento (observe que o teste de gravidez de triagem sérica pode ser usado como teste antes de iniciar a terapia de estudo na fase de tratamento se for realizada dentro do prazo de 72 horas).

10. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil devem concordar com o uso de pelo menos dois métodos contraceptivos aprovados pelo médico durante o estudo e devem evitar ser pais durante o estudo e por 3 meses após o último dose do medicamento do estudo.

11. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo ser conduzido.

12. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Idade <18 no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
2. Doença Ph-positivo.
3. Paciente não considerado candidato a transplante alogênico.
4. Indução não baseada em BFM, contendo asparginase (incluindo HyperCVAD)

5. Medicamentos concomitantes:

   • O sujeito não deve ter sido tratado com um produto médico sem nenhuma aprovação regulatória global dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do Ciclo 1 Dia 1 e não deve estar atualmente recebendo tratamento AML em outro estudo clínico de intervenção .
   • Indutores do citocromo P450 (CYP)3A e toranja/produtos de toranja: O sujeito não deve ter recebido um indutor CYP3A forte ou moderado conhecido 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. O sujeito não deve ter condições médicas conhecidas que requeiram terapia crônica de indutores CYP3A moderados.
   • Inibidores do citocromo P450 (CYP)3A: O indivíduo não deve ter recebido inibidores fortes ou moderados do CYP3A 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1. O indivíduo não deve ter condições médicas conhecidas que requeiram terapia crônica com inibidores fortes ou moderados do CYP3A (apêndice 2).
   • O indivíduo não deve ter consumido toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores ao Ciclo 1, Dia 1.
   • O sujeito não deve ter recebido nenhuma vacina viva dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
   • Não se deve esperar que o sujeito precise de uma vacinação viva durante a participação no estudo.
   • Não se deve esperar que o indivíduo precise de uma vacina viva no caso das 7 condições a seguir:

1. Menos de 24 meses após o transplante 2. GvHD ativo 3. Contagem de linfócitos < 1.500/μL 4. Menos de 12 meses em remissão 5. Menos de 3 meses após a última dose de terapia oncológica 6. Menos de 4 semanas após a mais infusão recente de imunoglobulinas 7. Menos de 4 semanas após a terapia imunossupressora mais recente

• O sujeito não deve ter sido tratado com nenhum medicamento experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou está atualmente inscrito em outro estudo clínico ou foi previamente inscrito neste estudo

6. Conhecido Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

7. Sem histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). O status de portador inativo de hepatite ou baixos títulos de hepatite viral em uso de antivirais (medicamentos não excludentes) não são excluídos.

8. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer uma das drogas do estudo.

9. Fêmeas grávidas ou lactantes.

10. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.

11. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.

12. Participação em um teste de medicamento experimental no último mês antes da randomização.