진행성 삼중 음성 유방암 환자에서 젬시타빈과 카르보플라틴을 병용한 나두놀리맙. (TRIFOUR)
진행성 삼중 음성 유방암 환자에서 젬시타빈 + 카르보플라틴과 조합된 Nadunolimab의 무작위 비비교 공개 라벨 1b/2상 연구. "TRIFOUR 연구"
삼중 음성 유방암(TNBC)은 전 세계적으로 모든 유방암(BC)의 약 15%를 나타냅니다. 삼중 음성이라는 용어는 종양 성장이 에스트로겐과 프로게스테론 호르몬이나 HER2 단백질에 의해 자극되지 않는다는 것을 의미하므로 다른 유형의 BC와 달리 BC의 공격적인 형태인 TNBC는 특정 효과적인 치료법이 없습니다. 가장 흔하지 않은 형태의 BC이며 치료가 가장 어렵습니다.
진행성 또는 전이성 TNBC는 5년 생존율이 12%인 백금 기반 화학 요법과 탁산 또는 젬시타빈의 조합으로 치료됩니다. 최근 연구에 따르면 TNBC는 다른 형태의 BC보다 더 높은 수준으로 인터루킨 1 수용체 부속 단백질(IL1RAP)을 발현합니다.
Nadunolimab은 IL1RAP 단백질에 의해 생성된 세포 내에서 발생하는 신호를 차단하여 종양 자극 물질을 분비하는 암세포의 능력을 손상시켜 종양, 염증 및 종양 진행을 감소시키는 완전 인간화 단일 클론 항체입니다. 반면에 암세포와 싸우기 위해 면역 체계를 활성화하도록 설계된 항체입니다.
이 임상시험은 최대 18명의 환자가 포함될 것으로 예상되는 1b상과 98명의 환자가 포함될 것으로 예상되는 2상으로 나누어진다. Ib상의 주요 목적은 나두놀리맙과 화학요법(젬시타빈과 카보플라틴)의 조합이 안전한지 확인하고 심각한 부작용 없이 안전하게 투여할 수 있는 나두놀리맙의 최고 용량을 결정하는 것입니다. 이 부분에서 사전 지정된 목표가 달성되면 시험은 젬시타빈 + 카보플라틴만 투여받는 대조군과 비교하여 나두놀리맙 + 젬시타빈 + 카보플라틴 조합의 효능을 평가하기 위해 무작위배정 2상으로 확장됩니다.
연구 개요
상세 설명
삼중 음성 유방암(TNBC)은 전 세계 모든 유방암의 약 15%를 차지하며 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 발현이 없는 것이 특징입니다. TNBC는 아프리카계 미국인 여성, 폐경 전 여성 및 BRCA1/2 돌연변이 보인자에서 더 흔합니다. TNBC는 분석이 연령, 질병 단계, 인종, 종양 등급 및 보조 화학 요법(CT)에 대해 조정된 경우에도 78.5%의 5년 전체 생존(OS)으로 모든 유방암(BC) 하위 유형의 최악의 결과를 나타냅니다. TNBC 환자 3명 중 1명은 일반적으로 초기 진단 후 처음 3년 이내에 발생하는 원격 전이가 발생하고 지속적으로 TNBC 환자 5명 중 1명은 5년 이내에 전이성 질환으로 사망합니다. 국소, 국소 및 전이성 TNBC의 5년 생존율은 각각 91%, 65% 및 12%입니다. 고위험, 국소 진행성 및 전이성 TNBC의 음울한 예후는 이러한 환자의 생존율 향상에 대한 충족되지 않은 요구를 강조합니다. TNBC와 관련된 좋지 않은 결과의 또 다른 이유는 효과적인 표적 치료법이 없기 때문입니다. 결과적으로 표준 세포독성 CT는 TNBC 환자의 전신 요법의 중추로 남아 있습니다.
고유한 종양/종양 미세환경(TME) 세포 시그니처 및 메신저 리보핵산(mRNA) 발현 프로필을 기반으로 TNBC를 별개의 아형으로 분류하려는 추가 시도는 분자 동인, 실행 가능한 치료 표적 및 효과적인 치료 선택에 대한 관련 정보를 제공할 수 있습니다. PAM50 유전자 발현 프로파일에 기초하여 TNBC의 78.6%는 기저형 분자 아형과 상당히 중복됩니다. TNBC의 나머지 유전자 발현 프로파일(21.4%)은 정상 유사(7%), HER2-풍부(7.8%), 루미날 B(4.4%) 및 루미날 A(2.2%)로 더 하위분류될 수 있습니다. TNBC의 분자 하위 유형으로의 평가 및 특성화가 현재 일상적으로 임상적으로 수행되지는 않지만 고유한 세포 서명 및 전체 RNA 발현 프로필을 기반으로 하는 이러한 하위 분류는 TNBC 환자의 각 특정 하위 집합에 대한 치료 통찰력을 제공할 수 있습니다.
진행된 TNBC에 대해 현재 이용 가능한 치료법은 본질적으로 완화적이며 대부분 세포독성 물질의 사용을 기반으로 합니다. 최근 폴리아데노신이인산(ADP) 리보오스 폴리머라제 억제제(PARPi)(olaparib, talazoparib)가 생식계열 BRCA(gBRCA) 돌연변이 종양 환자에게 효능을 보였으며, olaparib 및 talazoparib는 고급 환경에서 이미 승인을 받았습니다. nab-paclitaxel과 병용한 Atezolizumab은 종양이 프로그램된 사멸-리간드 1(PD-L1)을 발현하는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 TNBC 환자에 대해 승인되었습니다. CT(파클리탁셀 또는 nab-paclitaxel 또는 젬시타빈 + 카보플라틴)와 병용한 펨브롤리주맙은 이전에 전이성 환경에서 CT로 치료되지 않은 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC에 대해 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 받았습니다. PD-L1 발현(CPS(Combined Positive Score) ≥ 10)은 PD-L1 면역조직화학(IHC) 22C3 pharmDx(Dako North America, Inc.)에 의해 결정되며, FDA에서 동반 진단으로 승인되었습니다. 이러한 흥미로운 결과에도 불구하고 TNBC 환자에게는 새로운 치료법이 필요합니다.
카보플라틴이 도세탁셀과 비교하여 유사한 효능과 더 유리한 독성 프로필을 보여주었기 때문에 백금 제제는 최근 TNBC 관리에서 중요한 치료 옵션이 되었으며, 특히 BRCA 돌연변이 또는 PD-L1 음성 환자 또는 면역 체크포인트 억제제로 진행된 환자에서 그러합니다. . 백금 기반 요법은 특히 gBRCA1/2 돌연변이 또는 "BRCAness"(상동 재조합 복구 결함 gBRCA1/2 돌연변이 부재). TNT 시험은 카보플라틴이 gBRCA 변이 BC 환자에서 특히 활성 약물임을 보여주었습니다. 전이성 환경에서 젬시타빈 + 카보플라틴 조합(1,000 mg/m2 용량 및 곡선 아래 면적[AUC] 2 mg x min/mL, 각 3주 1일 및 8일에 흥미로운 활동이 보고되었습니다. 진행성 TNBC에서 중간 무진행 생존(PFS)이 각각 3.1개월 및 4.1개월이고 OS 중앙값이 각각 7.7개월 및 11.1개월인 이니파립의 역할을 테스트하는 2상 및 3상 시험에서. 3상 시험에서 치료 라인별 탐색적 분석에서 1차 치료를 받은 환자의 PFS 중앙값은 4.6개월, OS 중앙값은 12.6개월이었습니다. 2차 치료를 받은 환자의 경우 PFS 중앙값은 2.9개월, OS 중앙값은 8.1개월이었습니다. 반응 확인 및 독립적인 중앙 검토가 포함된 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 버전 1.1에 따른 종양 반응과 관련하여 다음 백분율이 보고되었습니다. a) 완전 반응(CR) 1.6%; b) 부분 반응(PR) 29%; c) 안정 질병(SD) 35%(5.4%에서 6개월 이상 지속); d) 진행성 질병(PD) 24%; 및 e) 가치가 없는 5.4%. 전체 반응률(ORR)은 30%(95% 신뢰구간(CI), 25-36%)였으며 SD > 6개월인 임상적 혜택률(CBR)은 36%였습니다. 2014년에 발표된 치료 긴급 부작용(TEAE)을 고려하면 가장 빈번한 AE는 호중구 감소증 65%(Grade [G] 3/4 53%), 피로 63%(G 3/4 6%), 빈혈 62%를 포함했습니다. (G 3/4 22%), 메스꺼움 59% (G 3/4 3%), 혈소판 감소증 54% (G 3/4 24%), 변비 42% (G 3/4 < 1%), 구토 31% (지 3/4 1%). 1차 설정의 tnAcity 시험 데이터는 1일과 8일에 젬시타빈 1,000mg/m2 + 카보플라틴 AUC 2mg x min/mL로 치료받은 대조군에서 중앙 PFS 6.0개월 및 중앙 OS 12.6개월을 보여주었습니다. 3주 주기로. 발표된 또 다른 효능 결과에는 12개월 PFS율(11%), ORR(44%[CR 8%, PR 36%]), 중앙 반응 지속 기간(DoR)(5.0개월), SD ≥ 4개월(32%)이 포함됩니다. ), PD가 최선의 응답(21%)입니다. 이 병용 환자의 84%에서 적어도 하나의 G ≥ 3 AE가 보고되었고 환자의 39%에서 적어도 하나의 심각한 AE가 보고되었습니다. 가장 빈번하게 관찰된 G ≥ 3 AE는 호중구 감소증(52%), 혈소판 감소증(28%), 빈혈(27%), 백혈구 감소증(11%), 피로(3%) 및 말초 신경병증(2%)이었습니다. 4,500명 이상의 환자 데이터에 대한 메타 분석은 진행성 유방암(ABC)에서 백금 사용을 지지하며 이 권장 사항은 현재 국제 진료 지침 ABC에서 고려됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Andalusia
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Granada, Andalusia, 스페인, 18014
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Granada, Andalusia, 스페인, 18016
- Hospital Universitario Clínico San Cecilio
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Jaén, Andalusia, 스페인, 23007
- Complejo Hospitalario de Jaén
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Málaga, Andalusia, 스페인, 29010
- Hospital Universitario Virgen de la Victoria
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Seville, Andalusia, 스페인, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Seville, Andalusia, 스페인, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Aragon
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Zaragoza, Aragon, 스페인, 50009
- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
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Basque Country
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Donostia / San Sebastian, Basque Country, 스페인, 20014
- Onkologikoa
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Castille-La Mancha
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Albacete, Castille-La Mancha, 스페인, 02006
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
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Toledo, Castille-La Mancha, 스페인, 45007
- Hospital Universitario De Toledo
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Catalonia
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Barcelona, Catalonia, 스페인, 08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Catalonia, 스페인, 08003
- Hospital Del Mar
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Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Catalonia, 스페인, 08908
- ICO Institut Catalá d'Oncologia de L´Hospitalet
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Lleida, Catalonia, 스페인, 25198
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova Lleida
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Galicia
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A Coruña, Galicia, 스페인, 15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Lugo, Galicia, 스페인, 27003
- Hospital Universitario Lucus Augusti
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Las Palmas
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Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, 스페인, 35016
- Hospital Materno Infantil de Gran Canaria
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Madrid
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Madrid, Madrid, 스페인, 28040
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, Madrid, 스페인, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Madrid, 스페인, 28007
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Navarre
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Pamplona, Navarre, 스페인, 31008
- Clinica Universidad de Navarra
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Valencia
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Alicante, Valencia, 스페인, 03550
- Hospital Universitario San Juan de Alicante
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Valencia, Valencia, 스페인, 46009
- Fundación Instituto Valenciano de Oncología
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준: 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우에만 연구에 등록할 수 있습니다.
- 환자는 정보에 입각한 동의서(ICF)에 서명하고 날짜를 기입했으며 연구를 위한 특정 절차를 수행하기 전에 입수했습니다.
- 18세 이상의 여성 또는 남성 BC 환자.
- 바이오마커 분석을 위해 보관된 종양 조직 샘플(원발성 유방 종양 또는 전이성 병변, 바람직하게는 가장 최근의 것)에 접근할 수 있는 권한. 보관된 조직이 없다고 환자가 등록에서 제외되는 이유는 아닙니다.
- 약력학 분석을 위한 치료 전 및 치료 중 짝을 이룬 종양 생검은 의무 사항이 아니며 조사자의 판단 및 환자 결정에 따라 수행됩니다. 그러나 환자가 피부나 표재성 림프절과 같이 쉽게 접근할 수 있는 질병이 있는 경우 환자와 연구자는 이를 입수하는 것이 좋습니다. 이상적으로는 가능한 한 치료 전과 치료 중에 동일한 병변(항상 동일한 기관에 있음)을 생검해야 합니다. 보관된 생검은 이전 전신 치료 종료 후 얻은 전처리 샘플로 사용할 수 있습니다.
- 생검을 위해 접근할 수 있는 병변이 유일한 표적 병변이 아닐 수 있으며 이전에 조사된 영역에 위치해서는 안 됩니다(이 지표 병변이 방사선 조사 후 PD ≥ 20%인 경우 제외).
조직학적으로 확인된 TNBC는 국소적으로 재발하고 수술이 불가능하며 치료 목적으로 치료할 수 없거나 전이성입니다.
- 가장 최근의 종양 생검에 대한 지역 실험실 결정에 근거하여 문서화된 호르몬 수용체(HR) 음성 BC. HR 음성은 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PgR)에 대한 면역조직화학(IHC)에 의해 < 1% 양성 세포로 정의됩니다.
- 가장 최근의 종양 생검에 대한 지역 실험실 결정에 근거하여 문서화된 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 BC. HER2 음성 종양은 적용 가능한 미국임상종양학회(ASCO)/미국병리학회(CAP) 가이드라인의 권장 사항에 따라 결정됩니다.
- 환자는 BRCA1/2 돌연변이 상태와 관계없이 연구에 적격합니다. 연구가 포함되기 전에 분석을 수행할 필요는 없습니다.
환자는 다음 치료법으로 젬시타빈과 카보플라틴을 받을 자격이 있어야 합니다. 진행성 질환에 대한 전신 요법의 이전 라인은 1개 이하로 허용됩니다.
- (신)보조 치료를 완료하는 동안 또는 완료 후 6개월 이내에 PD가 있는 환자는 연구에 포함될 수 있으며 2차 환자 그룹으로 간주됩니다.
- 전이성 설정(1차 요법) 또는 (신)보강 설정에서 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 사용한 사전 요법이 허용됩니다.
- 백금 부재 기간이 12개월 이상인 경우 초기 설정에서 백금 유래 제제로 이전 치료가 허용됩니다.
- PARP 억제제를 사용한 사전 요법이 허용됩니다.
- 문서화된 진행성 질환(즉, 마지막 치료에서 생검 샘플, 병리학 또는 이미징 보고서).
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 1.
- 환자는 기준선에서 정확하게 평가할 수 있고 CT 스캔, MRI, 계획 X-선 또는 신체 검사에 의한 반복 평가에 적합한 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 임상 병변은 캘리퍼스(예: 피부 결절). 뼈만 있는 질환이 있는 환자는 용해성 또는 혼합성(용해성 + 모세포성) 병변이 있어야 하며, 이전에 방사선 조사를 받은 적이 없고 RECIST 버전 1.1(연조직 덩어리의 구성 요소 포함)에 따라 CT 스캔/MRI로 정확하게 평가할 수 있습니다.
다음과 같이 정의된 적절한 장기 및 골수 기능:
이자형. 연구 치료 전 2주 이내에 이전 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 없이 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.500/mm3(1.5x109/L).
에프. 연구 치료 전 2주 이내에 이전 수혈 없이 혈소판 ≥ 100.000/mm3(100x109/L).
g. 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 이전 수혈 없이 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(90g/L).
시간. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산한 예상 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분.
나. 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(길버트병의 경우 ≤ 3.0 x ULN). 제이. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및/또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 x ULN(간 전이가 있는 경우 ≤ 5.0 x ULN).
케이. 알칼리 포스파타제 ≤ 2.5 x ULN(뼈 또는 간 전이가 있는 경우 ≤ 5.0 x ULN).
- NCI CTCAE v5.0 등급 ≤ 1에 대한 선행 항암 요법 또는 수술 절차의 모든 급성 독성 효과의 해결(연구자의 재량에 따라 환자의 안전 위험으로 간주되지 않는 탈모증 또는 기타 독성 제외). 면역 관련 독성의 경우, 현행 가이드라인에서 권장하는 조치로 1등급 또는 비지속적인 2등급 AE로 적절하게 해결됩니다.
- 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력.
폐경 전 여성 및 첫 번째 치료 투여 전 12개월 미만에 폐경이 시작된 여성에 대한 음성 혈청 임신 검사..
- 폐경 전 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 실패율이 연간 1% 미만인 비호르몬 피임법을 금욕하거나 단일 또는 복합 비호르몬 피임법을 사용하는 데 동의합니다.
- 남성의 경우: 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 금욕(이성애 성교 자제) 또는 피임법 사용 및 동일한 기간 동안 정자 기증을 자제하기로 동의한 경우, 남성은 금욕을 유지하거나 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 동안 그리고 카보플라틴/젬시타빈의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 콘돔을 착용하십시오. 카보플라틴/젬시타빈으로 인한 돌이킬 수 없는 불임의 가능성 때문에 이러한 화학 요법을 받는 남성은 치료를 시작하기 전에 정자 보존에 대해 의사와 상의해야 합니다.
금욕은 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온법 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
실패율이 연간 1% 미만인 비호르몬 피임 방법의 예로는 난관 결찰, 남성 불임술 및 특정 자궁 내 장치가 있습니다. 또는 두 가지 방법(예: 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 두 가지 차단 방법)을 결합하여 연간 1% 미만의 실패율을 달성할 수 있습니다. 배리어 방법은 항상 살정제 사용으로 보완되어야 합니다.
제외 기준: 환자가 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구에서 제외됩니다.
- 환자는 치료 시작 전 ≤ 4주(완화를 위한 제한된 필드 방사선의 경우 ≤ 2주)에 확장 필드 방사선 요법을 받았고 이러한 요법의 관련 AE로부터 NCI CTCAE v5.0에 따라 ≤ 1등급으로 회복되지 않은 환자 (탈모증 제외).
- 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내 또는 5회 반감기 중 더 짧은 기간 내에 전신 항암 치료, 연구 제품 또는 주요 수술을 통한 치료. 환자는 이전 치료 독성에서 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 및 말초 신경병증 제외).
- 금기 사항이 있거나 의사의 의견에 따라 가장 적합한 치료 옵션(예: 신규 전이 설정)으로 간주되지 않는 한 안트라사이클린 및 탁산을 사용한 사전 치료가 없습니다.
- NYHA(New York Heart Association) 심장 질환(Class II 이상), 심근 경색 또는 무작위 배정 전 3개월 이내의 뇌혈관 사고와 같은 중대한 심혈관 질환, 불안정한 부정맥 또는 불안정한 협심증. 알려진 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 미만인 환자는 제외됩니다.
- 위의 기준을 충족하지 않는 알려진 관상동맥 질환 또는 울혈성 심부전(CHF) 환자는 적절한 경우 심장 전문의와 상의하여 치료 의사의 의견에 최적화된 안정적인 의료 요법을 받아야 합니다.
- 완전한 좌각 차단, 2도 또는 3도 심장 차단 또는 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 교정된 QT 간격 > 480ms를 포함하여 연구자의 의견에서 임상적으로 중요한 비정상적인 ECG의 존재가 적어도 2개의 연속 ECG에 의해 입증되었습니다.
- 조절되지 않는 뇌전이 환자; 그러나 이전에 수술, 전뇌 방사선 및/또는 정위적 방사선 수술로 치료를 받았고 나두놀리맙의 첫 번째 용량을 투여받을 때 조절된 것으로 간주되는 환자(프레드니손 ≤ 10mg/일 또는 이와 동등한 것으로)는 허용됩니다. 무증상 환자의 경우 뇌 영상 검사가 필요하지 않습니다.
- 수술 및/또는 방사선으로 확실하게 치료되지 않은 척수 압박, 또는 등록 전 > 2주 동안 질병이 임상적으로 안정적이라는 증거 없이 이전에 진단되고 치료된 척수 압박.
- 감염 합병증, 균혈증 또는 폐렴으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 등록 전 4주 이내에 경구 또는 IV 항생제가 필요한 중증(등급 3) 감염. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 양성 반응을 보이는 환자는 이 연구에서 제외되지 않지만 HIV 양성 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- CD4+ T 세포(CD4+) 카운트가 ≥ 350 350 cells/µL입니다.
- 지난 12개월 동안 기회 감염이 없었습니다. 예방적 항균제를 사용하는 환자가 연구에 포함될 수 있습니다.
- 최소 4주 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법을 받아야 합니다.
- 등록 전에 HIV 바이러스 수치가 400 copies/mL 미만이어야 합니다.
- 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 음성. 선별검사 시 총 B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 검사 음성, 또는 선별검사 시 양성 HBcAb 검사 후 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 검사 음성. 양성 HBcAb 검사를 받은 환자는 음성 바이러스 부하를 가져야 합니다.
- 선별검사에서 음성 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 또는 양성 HCV 항체 검사 후 선별검사에서 음성 HCV RNA 검사. HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사에서 양성인 환자에게만 시행됩니다.
- 연구 치료제의 마지막 투여 도중 또는 이후 6개월 이내에 임신 또는 수유 중이거나 임신할 의도가 있는 자.
- nadunolimab, carboplatin 또는 gemcitabine 약물 제제의 모든 구성 요소에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기 및 백금 함유 화합물에 대한 알려진 과민성.
- 본 연구에 참여하기 직전(첫 번째 연구 약물 투여 후 28일 이내) 생백신, 에타너셉트 또는 기타 종양 괴사 인자(TNF)-알파 억제제를 투여받은 환자.
- 전신 면역억제 요법(1일 프레드니손 등가 용량 > 10 mg/일)이 필요한 자가면역 질환의 병력이 있는 환자. 자가 면역 질환이 있고 전신 요법이 없는 환자는 허용됩니다.
- 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암 또는 임의 기원의 상피내암종 또는 I기 결장직장을 제외하고, 무작위화 전 5년 이내에 임의의 다른 악성 종양의 진단.
- 천천히 진행되는 호흡곤란 및 비생산적인 기침 또는 유육종증, 규폐증, 특발성 폐 섬유증, 과민성 폐염 또는 다발성 알레르기와 같은 장애의 병력이 있는 환자.
- 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
- 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)에 대해 중합효소 연쇄 반응(PCR) 양성 또는 항원 테스트 양성. 이전에 증상이 있는 COVID-19 감염이 있었던 환자는 등급 ≤ 1 또는 기준선으로 회복했어야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Ib상: 단일군(용량 증량 3+3 설계).
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카보플라틴 곡선하 면적(AUC) 2mg/mL/분 정맥 내(IV) 1일과 8/15일, 3~4주 주기
3~4주 주기로 1일과 8/15일에 젬시타빈 1000 mg/m2 IV
Nadunolimab 증량(DL -1: 0.5 mg/Kg, DL 1: 1 mg/kg, DL 2: 2.5 mg/kg), DL 3: 1일 및 8/15일에 5 mg/kg IV, 3-주기로 4주.
다른 이름들:
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실험적: 2상: 무작위 1:1, 비비교, 오픈라벨. 암 A에 무작위 배정된 환자
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카보플라틴 곡선하 면적(AUC) 2mg/mL/분 정맥 내(IV) 1일과 8/15일, 3~4주 주기
3~4주 주기로 1일과 8/15일에 젬시타빈 1000 mg/m2 IV
Nadunolimab 증량(DL -1: 0.5 mg/Kg, DL 1: 1 mg/kg, DL 2: 2.5 mg/kg), DL 3: 1일 및 8/15일에 5 mg/kg IV, 3-주기로 4주.
다른 이름들:
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활성 비교기: 2상: 무작위 1:1, 비비교, 오픈라벨. B군에 무작위 배정된 환자
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카보플라틴 곡선하 면적(AUC) 2mg/mL/분 정맥 내(IV) 1일과 8/15일, 3~4주 주기
3~4주 주기로 1일과 8/15일에 젬시타빈 1000 mg/m2 IV
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률(ORR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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조사자의 평가에 따라 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 따라 종양 반응을 평가합니다. ORR은 RECIST 버전 1.1에 따라 최소 1회 용량의 치료를 받고 측정 가능한 질병이 있는 환자 중 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR)의 비율로 정의됩니다. 이러한 결과는 컨트롤 암의 ORR에 대해 보정됩니다. |
연구 완료까지 평균 58개월
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젬시타빈과 카보플라틴을 병용한 나두놀리맙의 첫 번째 주기 내 DLT(용량 제한 독성) 발생률
기간: 1주기 종료 시(각 주기는 21일)
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DLT는 NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 연구자가 연구적 치료와 관련이 있다고 간주하는 다음 사건 중 하나로 정의됩니다.
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1주기 종료 시(각 주기는 21일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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임상 혜택률(CBR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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CBR은 RECIST v1.1 및 등록된 환자를 대상으로 한 조사자의 평가에 따라 24주 이상 지속되는 완전 반응(CR) + 부분 반응(PR) + 안정 질환(SD)의 비율로 정의됩니다.
N.
RECIST에 따라 CR은 모든 표적 병변의 소실로 정의됩니다. PR은 표적 병변의 가장 긴 직경의 합계에서 >=30% 감소로 정의되며; SD는 진행성 질환이 없는 상태에서 CR 또는 PR 기준을 충족하지 못하는 것으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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질병 통제율(DCR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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DCR은 RECIST v1.1에 따라 그리고 등록된 환자를 대상으로 한 조사자의 평가에 따라 모든 기간의 CR, PR + SD의 비율로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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대응 기간(DoR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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RECIST v1.1에 따라 평가된 DoR은 전체 반응(CR 또는 PR)이 처음 문서화된 날짜부터 처음 문서화된 진행성 질환(PD) 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
PD는 RECIST를 사용하여 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 20% 증가하거나 비표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 새로운 병변의 출현으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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무진행 생존(PFS)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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조사자의 평가에 따른 RECIST v1.1에 따른 PFS.
등록일로부터 PD 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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6개월 및 12개월에 PD가 없는 환자의 비율
기간: 최대 12개월
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PD는 RECIST를 사용하여 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 20% 증가하거나 비표적 병변의 측정 가능한 증가 또는 6개월 및 12개월 이내에 새로운 병변의 출현으로 정의됩니다.
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최대 12개월
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6개월 및 12개월의 PFS 비율
기간: 최대 12개월
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조사자의 평가에 따른 RECIST v1.1에 따른 PFS.
등록일로부터 6개월 및 12개월 중 먼저 발생하는 PD 또는 모든 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의됩니다.
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최대 12개월
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전체 생존(OS)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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OS는 등록일로부터 어떠한 사유로 인한 사망일까지의 시간으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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면역 종합 반응률(iORR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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RECIST 1.1에 의해 PD 이외의 치료를 받는 환자의 임상시험 면역치료제(iRECIST) 기준에 사용하기 위한 반응 기준에 대한 지침에 따른 반응 매개변수 종양 반응은 iRECIST를 사용하여 평가됩니다.
iORR은 유효성 모집단의 환자 중 면역 완전 반응(iCR) 또는 면역 부분 반응(iPR)이 있는 환자의 백분율로 정의됩니다.
iRECIST에 따라 iCR은 모든 측정 가능 및 측정 불가능 병변의 소실로 정의되며 림프절은 단축에서 < 10mm로 감소해야 합니다. iPR은 기준선에 비해 측정된 총 종양 부하의 >=30% 감소로 정의됩니다. 면역 종합 반응(iOR) = iCR + iPR.
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연구 완료까지 평균 58개월
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면역 임상 혜택률(iCBR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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RECIST에 의한 PD 이상의 치료를 받는 환자의 iRECIST 기준에 따른 반응 매개변수 1.1 종양 반응은 iRECIST를 사용하여 평가됩니다.
iCBR은 24주 이상 지속되는 면역 완전 반응(iCR) + 면역 부분 반응(iPR) + 면역 안정 질환(iSD)의 비율로 정의됩니다. iCR은 모든 표적 병변의 소실로 정의됩니다. iPR은 표적 병변의 가장 긴 직경의 합계에서 >=30% 감소로 정의됩니다. iSD는 진행성 질환이 없는 상태에서 iCR 또는 iPR 기준을 충족하지 못하는 것으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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면역 질환 조절률(iDCR)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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RECIST 1.1에 의해 PD를 넘어 치료를 받는 환자의 iRECIST 기준에 따른 반응 매개변수 iDCR은 모든 기간의 iCR, iPR + iSD의 비율로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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면역 진행 없는 생존(iPFS)
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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RECIST 1.1에 의해 PD를 넘어 치료를 받는 환자의 iRECIST 기준에 따른 반응 매개변수 iPFS는 등록 날짜부터 면역 진행성 질환(iPD) 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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부작용(AE)을 경험한 참가자의 수
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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AE의 빈도, 중증도 및 특성, 심각한 부작용(SAE), 활력 징후의 변화 및 표준 임상 및 실험실 테스트(혈액학, 혈청 화학 및 소변)에 의해 평가될 것입니다.
AE의 심각도는 NCI CTCAE 버전 5.0에 의해 등급이 매겨지고 AE 용어는 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)의 현재 버전에 의해 코딩됩니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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삶의 질(QoL)에 의한 기준선(CFB)으로부터의 변화
기간: 12,18,24개월에
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글로벌 건강 상태(GHS) 점수의 CFB 및 EORTC 삶의 질 설문지(QLQ) -C30 설문지의 각 척도. 환자가 보고한 건강 관련 삶의 질 결과는 EORTC QLQ-C30 설문지를 사용하여 평가하고 QoL 모집단에서 분석합니다. 발행된 채점 매뉴얼 및 지침은 척도 점수를 생성하고 누락된 데이터를 처리하는 데 사용됩니다. 실제 값에 대한 설명 통계는 각 예정된 시점에서 표로 작성됩니다. CFB는 EORTC QLQ-C30 설문지의 GHS 점수 및 각 기능 및 증상 척도에 대해 예정된 각 시점에 제시됩니다. 점수의 종단 분석은 선형 혼합 모델을 사용하여 수행됩니다. |
12,18,24개월에
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삶의 질(QoL)에 따른 악화까지의 시간(TTD)
기간: 12,18,24개월에
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글로벌 건강 상태(GHS) 점수의 CFB 및 EORTC QLQ-C30 설문지의 각 척도. 환자가 보고한 건강 관련 삶의 질 결과는 EORTC QLQ-C30 설문지를 사용하여 평가하고 QoL 모집단에서 분석합니다. 발행된 채점 매뉴얼 및 지침은 척도 점수를 생성하고 누락된 데이터를 처리하는 데 사용됩니다. 실제 값에 대한 설명 통계는 각 예정된 시점에서 표로 작성됩니다. TTD는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 평가됩니다. 중앙값 이벤트 시간 및 중앙값에 대한 95% CI는 도달한 경우 추정됩니다. TTD는 새로운 요법을 시작하기 전에 마지막 QoL 평가 날짜에 검열됩니다. |
12,18,24개월에
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내약성의 부각
기간: 연구 완료까지 평균 58개월
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다양한 유형의 용량 변경 발생률, AE로 인한 중단, 투여 주기 수 등에 의해 평가될 것입니다.
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연구 완료까지 평균 58개월
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젬시타빈 + 카보플라틴과 병용 투여 시 나두놀리맙의 노출 수준(약동학)
기간: 모든 주기의 1일과 8일 및 치료 후 방문, 평균 58개월
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나두놀리맙 혈청 농도 분석을 위한 혈액 샘플은 각각의 나두놀리맙 주입 전 및 1일 및 8일(모든 주기)에 각각의 나두놀리맙 주입 종료 후 1시간 및 치료 후 방문(30(±3)일)에 수집될 것입니다. 연구 치료제의 마지막 투여 후.
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모든 주기의 1일과 8일 및 치료 후 방문, 평균 58개월
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나두놀리맙(면역원성)에 대한 항약물항체(ADA)
기간: 모든 주기의 1일과 8일 및 치료 후 방문, 평균 58개월
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나두놀리맙에 대한 ADA의 형성은 각 주기 및 치료 후 방문의 제1일에 나두놀리맙 투여 전에 수집된 혈액 샘플에서 평가될 것이다. 면역원성은 확인된 양성 샘플의 초기 스크리닝 분석, 확인 및 적정을 포함하는 계층화된 테스트 접근법에 의해 혈청에서 측정된 ADA의 존재를 결정함으로써 평가될 것입니다. 표적 항원에 결합하는 나두놀리맙에 대한 ADA 효과의 추가 특성화가 수행될 수 있도록 샘플을 은행에 보관할 것입니다. 보관된 샘플의 특성화에는 ADA 양성으로 확인된 샘플에 대한 중화 항체 평가가 포함됩니다. |
모든 주기의 1일과 8일 및 치료 후 방문, 평균 58개월
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12개월과 18개월에 생존한 환자의 비율
기간: 최대 12개월
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12개월 및 18개월에 생존한 환자의 비율; 관찰된 OS의 평균 기간을 기준으로 합니다.
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최대 12개월
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 연구 책임자: Chief Investigator, Hospital General Universitario Gregorio
- 연구 책임자: Chief Investigator, Clinica Universitaria de Navarra
- 연구 책임자: Chief Investigator, Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) Biodonostia - OSI
- 연구 책임자: Chief Medical Officer, Cantargia AB
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CAN04CLIN005
- 2021-003402-46 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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