Надунолимаб в комбинации с гемцитабином плюс карбоплатином у пациентов с запущенным тройным негативным раком молочной железы. (TRIFOUR)

Критерии включения: пациенты имеют право быть включенными в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Пациент подписал и датировал форму информированного согласия (ICF), и она была получена до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования.
2. Пациенты с РМЖ женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет.
3. Разрешение на доступ к архивному образцу опухолевой ткани (либо из первичной опухоли молочной железы, либо из метастатического поражения, желательно самого последнего) для анализа биомаркеров. Отсутствие архива тканей не является причиной для исключения пациента из исследования.
4. Парные биопсии опухоли, до лечения и во время лечения, для фармакодинамического анализа не являются обязательными и будут получены в соответствии с заключением исследователя и решением пациента. Тем не менее, пациентам и исследователям рекомендуется получать их, если у пациента есть легкодоступные заболевания, такие как кожные или поверхностные лимфатические узлы. В идеале биопсия одного и того же поражения (всегда в одном и том же органе) должна выполняться до лечения и, когда это возможно, во время лечения. Допускается использование архивных биоптатов в качестве предлечебных образцов, полученных после окончания предыдущего системного лечения).
5. Поражение, доступное для биопсии, может быть не единственным целевым поражением и не должно располагаться в ранее облученном поле (если только это индексное поражение не имеет PD ≥ 20% после облучения).

6. Гистологически подтвержденный ТНРМЖ, который является либо локально рецидивирующим, неоперабельным и не поддающимся радикальному лечению, либо метастатическим:

   1. Задокументированный гормональный рецептор (HR) отрицательный BC на основании местного лабораторного определения самой последней биопсии опухоли. Отрицательный HR определяется как < 1% положительных клеток с помощью иммуногистохимии (IHC) для рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PgR).
   2. Задокументированный BC рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2) отрицательный, основанный на местном лабораторном определении самой последней биопсии опухоли. HER2-отрицательная опухоль определяется в соответствии с рекомендациями применимых руководств Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP).
   3. Пациенты имеют право на участие в исследовании независимо от мутационного статуса BRCA1/2. Не обязательно проводить анализ перед включением в исследование.

7. Пациенты должны иметь право на получение гемцитабина и карбоплатина в качестве следующей линии терапии. Допускается не более 1 предшествующей линии системной терапии при распространенном заболевании:

   1. Пациентов с БП во время или в течение 6 месяцев после завершения (нео)адъювантного лечения разрешается включать в исследование и рассматривать как группу пациентов второй линии.
   2. Разрешена предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ICI) либо в условиях метастазирования (в качестве терапии первой линии), либо в качестве (нео)адъювантной терапии.
   3. Предыдущее лечение препаратами платины на ранних стадиях разрешается, если период отсутствия платины составляет не менее 12 месяцев.
   4. Допускается предварительная терапия ингибиторами PARP.
8. Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание (т. образец биопсии, отчет о патологии или визуализации) после последней процедуры.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1.
10. Пациенты должны иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне и которое подходит для повторной оценки с помощью КТ, МРТ, плановой рентгенографии или физикального обследования. Клинические поражения будут считаться поддающимися измерению только в том случае, если они поверхностны и имеют диаметр ≥ 10 мм при оценке с помощью штангенциркуля (например, кожные узелки). Пациенты с поражением только костей должны иметь литическое или смешанное (литическое + бластное) поражение, которое ранее не подвергалось облучению и может быть точно оценено с помощью КТ/МРТ по RECIST версии 1.1 (с компонентом мягкотканной массы).

11. Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:

    е. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,500/мм3 (1,5x109/л) без предшествующего гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в течение 2 недель до исследуемого лечения.

    ф. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (100x109/л), без предшествующего переливания в течение 2 недель до исследуемого лечения.

    г. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л) без предшествующей гемотрансфузии в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

    час Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

    я. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН при болезни Жильбера). Дж. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН при наличии метастазов в печени).

    к. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН при наличии метастазов в костях или печени).

12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур до NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя). В случае иммуноопосредованной токсичности адекватное разрешение НЯ 1-й степени или непостоянные НЯ 2-й степени с помощью мер, рекомендованных действующими руководствами.
13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

14. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин в пременопаузе и у женщин, у которых менопауза наступила менее чем за 12 месяцев до первой дозы терапии.

    • Для женщин в пременопаузе: согласие воздерживаться или использовать одиночные или комбинированные методы негормональной контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
    • Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также воздерживаться от донорства спермы в течение того же периода, как определено ниже, с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами, мужчины должны воздерживаться или использовать противозачаточные средства. презерватив в период лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы карбоплатина/гемцитабина, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Из-за возможности необратимого бесплодия при применении карбоплатина/гемцитабина мужчинам, получающим эти химиотерапевтические препараты, перед началом лечения следует проконсультироваться со своим врачом относительно сохранения спермы.

Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и некоторые внутриматочные средства. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

Критерии исключения: пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Пациент получил расширенную полевую лучевую терапию ≤ 4 недель до начала лечения (≤ 2 недель для ограниченного поля лучевой терапии для паллиативной терапии) и не восстановился до ≤ степени 1, согласно NCI CTCAE v5.0, от связанных НЯ такой терапии. (кроме алопеции).
2. Лечение системными противоопухолевыми препаратами, исследуемыми продуктами или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Пациенты должны были оправиться от токсичности предыдущего лечения до степени ≤ 1 (за исключением алопеции и периферической нейропатии).
3. Отсутствие предшествующего лечения антрациклинами и таксанами, если только они не противопоказаны или не считаются наиболее подходящим вариантом лечения (например, в условиях метастазирования de novo) по мнению врача.
4. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% будут исключены.
5. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии или застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), не отвечающие вышеуказанным критериям, должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
6. Наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF)> 480 мс, подтвержденный как минимум двумя последовательными ЭКГ.
7. Пациенты с неконтролируемыми метастазами в головной мозг; однако пациенты, которые ранее подвергались хирургическому вмешательству, облучению всего головного мозга и/или стереотаксической радиохирургии и считаются контролируемыми (с ≤ 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) на момент получения первой дозы надунолимаба. Для бессимптомных пациентов скрининговая визуализация головного мозга не требуется.
8. Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до включения в исследование.
9. Тяжелая (3-я степень) инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или пневмонии. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

10. Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

    1. Иметь число CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 350 клеток/мкл.
    2. Не болели оппортунистическими инфекциями в течение последних 12 месяцев. В исследование могут быть включены пациенты, получающие профилактические противомикробные препараты.
    3. Должен находиться на стабильной антиретровирусной терапии не менее 4 недель.
    4. Иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до регистрации.
11. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге. Отрицательный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Пациенты с положительным тестом на HBcAb должны иметь отрицательную вирусную нагрузку.
12. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
13. Беременные или кормящие или планирующие забеременеть во время или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
14. Известная гиперчувствительность или аллергия к любому компоненту лекарственной формы надунолимаб, карбоплатин или гемцитабин, а также известная гиперчувствительность к соединениям, содержащим платину.
15. Пациенты, получившие живую вакцину, этанерцепт или другие ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа непосредственно перед участием в этом исследовании (в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата).
16. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, нуждающиеся в системной иммуносупрессивной терапии (суточная эквивалентная доза преднизолона > 10 мг/сут). Допускаются пациенты с аутоиммунными заболеваниями и без системной терапии.
17. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ любого происхождения или колоректального рака I стадии.
18. Пациенты с медленно прогрессирующей одышкой и непродуктивным кашлем в анамнезе или с такими расстройствами, как саркоидоз, силикоз, идиопатический легочный фиброз, гиперчувствительный пневмонит легких или множественная аллергия.
19. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
20. Положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) или положительный результат теста на антиген на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19). Пациенты, у которых ранее была симптоматическая инфекция COVID-19, должны были выздороветь до степени ≤ 1 или исходного уровня.