Nadunolimab in Kombination mit Gemcitabin plus Carboplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs. (TRIFOUR)

Einschlusskriterien: Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterschrieben und datiert und sie wurde vor der Durchführung eines bestimmten Verfahrens für die Studie eingeholt.
2. Weibliche oder männliche BC-Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Erlaubnis zum Zugriff auf archivierte Tumorgewebeproben (entweder vom primären Brusttumor oder einer metastatischen Läsion, vorzugsweise der jüngsten) für die Biomarkeranalyse. Das Fehlen von archiviertem Gewebe ist kein Grund, den Patienten von der Aufnahme auszuschließen.
4. Paarweise Tumorbiopsien, Vorbehandlung und Nachbehandlung, für die pharmakodynamische Analyse sind nicht obligatorisch und werden nach Beurteilung des Prüfarztes und Patientenentscheidung durchgeführt. Patienten und Prüfern wird jedoch empfohlen, sie zu erhalten, wenn der Patient leicht zugängliche Krankheiten wie Haut oder oberflächliche Lymphknoten hat. Idealerweise sollte dieselbe Läsion (immer im selben Organ) vor der Behandlung und wann immer möglich während der Behandlung biopsiert werden. Es ist erlaubt, archivierte Biopsien als Vorbehandlungsproben zu verwenden, die nach Beendigung der vorherigen systemischen Behandlung gewonnen wurden).
5. Die für eine Biopsie zugängliche Läsion darf nicht die einzige Zielläsion sein und sollte nicht in einem zuvor bestrahlten Feld liegen (es sei denn, diese Indexläsion hat eine PD von ≥ 20 % nach der Bestrahlung).

6. Histologisch gesichertes TNBC, das entweder lokal rezidivierend, inoperabel und nicht kurativ behandelbar oder metastasiert ist:

   1. Dokumentierter Hormonrezeptor (HR)-negativer BC basierend auf lokaler Laborbestimmung bei der letzten Tumorbiopsie. HR-negativ definiert als < 1 % positive Zellen gemäß Immunhistochemie (IHC) für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PgR).
   2. Dokumentierter Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) negativer BC basierend auf lokaler Laborbestimmung bei der letzten Tumorbiopsie. Ein HER2-negativer Tumor wird gemäß den Empfehlungen der geltenden Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/des College of American Pathologists (CAP) bestimmt.
   3. Die Patienten sind unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus für die Studie geeignet. Es ist nicht erforderlich, die Analyse vor dem Studieneinschluss durchführen zu lassen.

7. Die Patienten sollten für die Behandlung mit Gemcitabin und Carboplatin als nachfolgende Therapielinie in Frage kommen. Nicht mehr als 1 vorherige systemische Therapielinie für die fortgeschrittene Erkrankung ist erlaubt:

   1. Diejenigen Patienten mit PD während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der (neo)adjuvanten Behandlung dürfen in die Studie aufgenommen werden und werden für die Zweitliniengruppe von Patienten in Betracht gezogen.
   2. Eine vorherige Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) entweder im metastasierten Setting (als Erstlinientherapie) oder im (neo)adjuvanten Setting ist erlaubt.
   3. Eine vorherige Behandlung mit platinbasierten Wirkstoffen im Frühstadium ist zulässig, wenn das platinfreie Intervall mindestens 12 Monate beträgt.
   4. Eine vorherige Therapie mit PARP-Hemmern ist erlaubt.
8. Dokumentierte fortschreitende Krankheit (d. h. Biopsieprobe, Pathologie- oder Bildgebungsbericht) von der letzten Behandlung.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion haben, die zu Studienbeginn genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung durch CT-Scan, MRT, Planröntgen oder körperliche Untersuchung geeignet ist. Klinische Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn sie oberflächlich sind und einen Durchmesser von ≥ 10 mm haben, wie mit einer Schieblehre (z. Hautknötchen). Patienten mit Nur-Knochen-Erkrankung müssen eine lytische oder gemischte (lytische + blastische) Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und durch CT-Scan/MRT gemäß RECIST-Version 1.1 (mit einer Komponente von Weichteilmasse) genau beurteilt werden kann.

11. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion definiert wie folgt:

    e. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L), ohne vorherigen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung.

    F. Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (100x109/l), ohne vorherige Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung.

    G. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l), ohne vorherige Transfusion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

    H. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.

    ich. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Gilbert-Krankheit). J. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).

    k. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind).

12. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden). Im Falle von immunvermittelten Toxizitäten, die mit den von den aktuellen Leitlinien empfohlenen Maßnahmen auf Grad 1 oder nicht anhaltende Grad 2 UE behoben werden können.
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

14. Negativer Serum-Schwangerschaftstest für prämenopausale Frauen und für Frauen, bei denen die Menopause < 12 Monate vor der ersten Therapiedosis einsetzte.

    • Für prämenopausale Frauen: Zustimmung, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen.
    • Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und zum Verzicht auf Samenspenden während des gleichen Zeitraums, wie unten definiert, mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen, Männer müssen abstinent bleiben oder eine anwenden Kondom während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Carboplatin/Gemcitabin-Dosis, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit mit Carboplatin/Gemcitabin sollten Männer, die diese Chemotherapien erhalten, vor Beginn der Behandlung ihren Arzt bezüglich der Konservierung von Spermien konsultieren.

Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann und bestimmte Intrauterinpessaren. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

Ausschlusskriterien: Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat eine Strahlentherapie mit erweitertem Feld ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten (≤ 2 Wochen für eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung) und der sich gemäß NCI CTCAE v5.0 nicht auf ≤ Grad 1 von den damit verbundenen UE einer solchen Therapie erholt hat (außer Alopezie).
2. Behandlung mit systemischen Krebsbehandlungen, Prüfpräparaten oder größeren chirurgischen Eingriffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Die Patienten sollten sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung auf ≤ Grad 1 erholt haben (außer Alopezie und periphere Neuropathie).
3. Keine vorherige Behandlung mit einem Anthrazyklin und einem Taxan, es sei denn, dies ist kontraindiziert oder wird nach Meinung des Arztes nicht als die am besten geeignete Behandlungsoption angesehen (z. B. bei De-novo-Metastasen).
4. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % werden ausgeschlossen.
5. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
6. Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms, nachgewiesen durch mindestens zwei aufeinanderfolgende EKGs.
7. Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen; Patienten, die zuvor mit einer Operation, einer Ganzhirnbestrahlung und/oder einer stereotaktischen Radiochirurgie behandelt wurden und zum Zeitpunkt der ersten Nadunolimab-Dosis als kontrolliert gelten (mit ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), sind jedoch erlaubt. Bei asymptomatischen Patienten ist eine Screening-Bildgebung des Gehirns nicht erforderlich.
8. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil war.
9. Schwere (Grad 3) Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder Lungenentzündung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

10. Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

    1. CD4+ T-Zell (CD4+)-Zahlen ≥ 350 350 Zellen/µl haben.
    2. In den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. Patienten unter prophylaktischer antimikrobieller Behandlung können in die Studie aufgenommen werden.
    3. Sollte mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten.
    4. Vor der Einschreibung eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml haben.
11. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Patienten mit einem positiven HBcAb-Test sollten eine negative Viruslast haben.
12. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
13. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.
14. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen einen Bestandteil der Arzneimittelformulierungen von Nadunolimab, Carboplatin oder Gemcitabin und bekannte Überempfindlichkeit gegen platinhaltige Verbindungen.
15. Patienten, die kurz vor der Teilnahme an dieser Studie (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) eine Lebendimpfung, Etanercept oder andere Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitoren erhalten.
16. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern (tägliche Prednison-Äquivalentdosen > 10 mg/Tag). Patienten mit Autoimmunerkrankungen und ohne systemische Therapien sind zugelassen.
17. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ jeglicher Genese oder kolorektalem Stadium I.
18. Patienten mit einer Vorgeschichte von langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten oder Erkrankungen wie Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose, Überempfindlichkeits-Pneumonitis der Lunge oder multiplen Allergien.
19. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
20. Polymerase-Kettenreaktion (PCR) positiv oder Antigentest positiv für die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Patienten, die zuvor eine symptomatische COVID-19-Infektion hatten, sollten sich auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.