Nadunolimabe em Combinação com Gemcitabina Mais Carboplatina em Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado. (TRIFOUR)

Critérios de inclusão: Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. O paciente assinou e datou o termo de consentimento informado (TCLE) e foi obtido antes da realização de qualquer procedimento específico para o estudo.
2. Pacientes de sexo feminino ou masculino com ≥ 18 anos de idade.
3. Permissão para acessar amostras de tecido tumoral arquivadas (tanto de tumor primário de mama quanto de lesão metastática, de preferência a mais recente) para análise de biomarcadores. Não ter tecido arquivado não é motivo para excluir o paciente da inscrição.
4. Biópsias pareadas de tumor, pré-tratamento e durante o tratamento, para análise farmacodinâmica não são obrigatórias e serão obtidas de acordo com o julgamento do investigador e decisão do paciente. No entanto, os pacientes e os investigadores são encorajados a obtê-los se o paciente tiver uma doença facilmente acessível, como pele ou linfonodos superficiais. Idealmente, a mesma lesão (sempre no mesmo órgão) deve ser biopsiada antes do tratamento e durante o tratamento sempre que possível. É permitido o uso de biópsias arquivadas como amostras pré-tratamento, obtidas após o término do tratamento sistêmico anterior).
5. A lesão acessível para biópsia pode não ser a única lesão-alvo e não deve estar localizada em um campo previamente irradiado (a menos que esta lesão índice tenha PD ≥ 20% pós-radiação).

6. TNBC confirmado histologicamente que é localmente recorrente, inoperável e não pode ser tratado com intenção curativa ou é metastático:

   1. BC documentado de receptor hormonal (HR) negativo com base na determinação laboratorial local na biópsia tumoral mais recente. HR negativo definido como < 1% de células positivas por imuno-histoquímica (IHQ) para receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PgR).
   2. Receptor do fator de crescimento epidérmico humano documentado 2 (HER2) negativo BC com base na determinação do laboratório local na biópsia do tumor mais recente. O tumor HER2 negativo é determinado de acordo com as recomendações disponíveis das diretrizes aplicáveis ​​da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/Colégio de Patologistas Americanos (CAP).
   3. Os pacientes são elegíveis para o estudo independentemente do status mutacional de BRCA1/2. Não é necessário que a análise seja realizada antes da inclusão no estudo.

7. Os pacientes devem ser elegíveis para receber gencitabina e carboplatina como a seguinte linha de terapia. Não é permitido mais de 1 linha prévia de terapia sistêmica para a doença avançada:

   1. Os pacientes com DP durante ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento (neo)adjuvante podem ser incluídos no estudo e são considerados para o grupo de pacientes de segunda linha.
   2. É permitida a terapia prévia com inibidores do ponto de verificação imunológica (ICIs) no cenário metastático (como terapia de primeira linha) ou no cenário (neo)adjuvante.
   3. O tratamento prévio com agentes derivados de platina em estágio inicial é permitido se o intervalo sem platina for de pelo menos 12 meses.
   4. A terapia prévia com inibidores de PARP é permitida.
8. Doença progressiva documentada (i.e. amostra de biópsia, patologia ou relatório de imagem) do último tratamento.
9. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável que possa ser avaliada com precisão na linha de base e seja adequada para avaliação repetida por tomografia computadorizada, ressonância magnética, radiografia plana ou exame físico. As lesões clínicas só serão consideradas mensuráveis ​​quando forem superficiais e ≥ 10mm de diâmetro avaliadas com paquímetros (ex. nódulos cutâneos). Pacientes com doença apenas óssea devem ter uma lesão lítica ou mista (lítica + blástica), que não foi previamente irradiada e pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada/ressonância magnética de acordo com RECIST versão 1.1 (com um componente de massa de partes moles).

11. Função adequada dos órgãos e da medula óssea definida da seguinte forma:

    e. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1.5x109/L), sem Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF) anterior dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo.

    f. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), sem transfusão prévia nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo.

    g. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L), sem transfusão prévia dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

    h. Creatinina sérica ≤ 1,5 x Limite Superior do Normal (ULN) ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min, conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

    eu. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN se doença de Gilbert). j. Aspartato aminotransferase (AST) e/ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas).

    k. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas).

12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE v5.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador). Em caso de toxicidades relacionadas ao sistema imunológico, resolver adequadamente para EAs de Grau 1 ou Grau 2 não persistentes com as medidas recomendadas pelas diretrizes atuais.
13. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

14. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres na pré-menopausa e para mulheres que tiveram início da menopausa < 12 meses antes da primeira dose da terapia.

    • Para mulheres na pré-menopausa: concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos não hormonais únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
    • Para os homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e abster-se de doar esperma durante o mesmo período, conforme definido abaixo, com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de carboplatina/gencitabina para evitar a exposição do embrião. Devido à possibilidade de infertilidade irreversível com carboplatina/gencitabina, os homens que recebem essas quimioterapias devem consultar seu médico sobre a conservação do esperma antes do início do tratamento.

A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária, esterilização masculina e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

Critérios de Exclusão: Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. O paciente recebeu radioterapia de campo estendido ≤ 4 semanas antes do início do tratamento (≤ 2 semanas para radiação de campo limitado para paliação) e que não se recuperou para ≤ Grau 1, de acordo com NCI CTCAE v5.0, de EAs relacionados a tal terapia (exceto para alopecia).
2. Tratamento com tratamentos anticancerígenos sistêmicos, produtos em investigação ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais curto. Os pacientes devem ter recuperado da toxicidade do tratamento anterior para ≤ Grau 1 (exceto alopecia e neuropatia periférica).
3. Nenhum tratamento anterior com uma antraciclina e um taxano, a menos que seja contraindicado ou não seja considerada a opção de tratamento mais adequada (por exemplo, no cenário metastático de novo) de acordo com a opinião do médico.
4. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores à randomização, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 50% serão excluídos.
5. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva (CHF) que não atendem aos critérios acima, devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
6. Presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs consecutivos.
7. Pacientes com metástases cerebrais descontroladas; no entanto, pacientes que foram previamente tratados com cirurgia, radiação cerebral total e/ou radiocirurgia estereotáxica e são considerados controlados (com ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) no momento de receber a primeira dose de nadunolimabe são permitidos. Para pacientes assintomáticos, a triagem de imagens cerebrais não é necessária.
8. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da inscrição.
9. Infecção grave (Grau 3) que requer antibióticos orais ou IV dentro de 4 semanas antes da inscrição, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

10. Os pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem atender a todos os seguintes critérios:

    1. Têm contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 350 células/µL.
    2. Não teve uma infecção oportunista nos últimos 12 meses. Pacientes em uso de antimicrobianos profiláticos podem ser incluídos no estudo.
    3. Deve estar em terapia antirretroviral estável por pelo menos 4 semanas.
    4. Ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
11. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem. Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. Pacientes com teste de HBcAb positivo devem ter carga viral negativa.
12. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem ou teste de anticorpo do HCV positivo seguido de teste de RNA do HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
13. Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
14. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento nadunolimabe, carboplatina ou gencitabina e hipersensibilidade conhecida a compostos contendo platina.
15. Pacientes que recebem uma vacinação viva, etanercept ou outros inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa imediatamente antes da participação neste estudo (dentro de 28 dias após a primeira administração do medicamento do estudo).
16. Pacientes com história de doença autoimune que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica (doses equivalentes diárias de prednisona > 10 mg/dia). Pacientes com doenças autoimunes e sem terapias sistêmicas são permitidos.
17. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da randomização, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ de qualquer origem ou estágio I colorretal.
18. Pacientes com história de dispneia lentamente progressiva e tosse não produtiva ou distúrbios como sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite de hipersensibilidade pulmonar ou alergias múltiplas.
19. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
20. Reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva ou teste de antígeno positivo para doença de coronavírus 2019 (COVID-19). Os pacientes que tiveram infecção por COVID-19 previamente sintomática devem ter se recuperado para Grau ≤ 1 ou linha de base.