Nadunolimab w skojarzeniu z gemcytabiną i karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi. (TRIFOUR)

Kryteria włączenia: Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent podpisał i opatrzył datą formularz świadomej zgody (ICF) i został on uzyskany przed wykonaniem jakiejkolwiek określonej procedury badania.
2. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej z BC w wieku ≥ 18 lat.
3. Pozwolenie na dostęp do zarchiwizowanej próbki tkanki nowotworowej (z pierwotnego guza piersi lub zmiany przerzutowej, najlepiej najnowszej) w celu analizy biomarkerów. Brak zarchiwizowanej tkanki nie jest powodem do wykluczenia pacjenta z rejestracji.
4. Pary biopsji guza, przed leczeniem i w trakcie leczenia, do analizy farmakodynamicznej nie są obowiązkowe i zostaną wykonane zgodnie z oceną badacza i decyzją pacjenta. Jednak pacjentów i badaczy zachęca się do ich uzyskiwania, jeśli pacjent ma łatwo dostępne schorzenie, takie jak skóra lub powierzchowne węzły chłonne. Idealnie byłoby, gdyby ta sama zmiana (zawsze w tym samym narządzie) była poddana biopsji przed leczeniem iw trakcie leczenia, kiedy tylko jest to możliwe. Dopuszcza się wykorzystanie archiwalnych biopsji jako próbek przedleczeniowych, uzyskanych po zakończeniu poprzedniego leczenia systemowego).
5. Zmiana dostępna do biopsji może nie być jedyną zmianą docelową i nie powinna znajdować się w polu wcześniej napromienianym (chyba że ta zmiana wskaźnikowa ma PD ≥ 20% po napromienianiu).

6. Potwierdzony histologicznie TNBC, który jest miejscowo nawrotowy, nieoperacyjny i nie może być leczony z zamiarem wyleczenia lub jest przerzutowy:

   1. Udokumentowany BC z ujemnym receptorem hormonalnym (HR) na podstawie lokalnego oznaczenia laboratoryjnego na podstawie ostatniej biopsji guza. HR ujemny zdefiniowany jako < 1% komórek dodatnich metodą immunohistochemiczną (IHC) dla receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PgR).
   2. Udokumentowany BC z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) na podstawie lokalnych oznaczeń laboratoryjnych z ostatniej biopsji guza. Guz HER2-ujemny określa się zgodnie z zaleceniami odpowiednich dostępnych wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP).
   3. Pacjenci kwalifikują się do badania niezależnie od statusu mutacji BRCA1/2. Nie jest wymagane wykonanie analizy przed włączeniem do badania.

7. Pacjenci powinni kwalifikować się do otrzymywania gemcytabiny i karboplatyny jako kolejnej linii leczenia. Dozwolona jest nie więcej niż 1 poprzednia linia leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie:

   1. Chorzy z PD w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (neo)adjuwantowego mogą zostać włączeni do badania i kwalifikowani do grupy pacjentów drugiego rzutu.
   2. Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej (ICI) w leczeniu przerzutów (jako terapia pierwszego rzutu) lub (neo)adjuwantowa.
   3. Wcześniejsze leczenie pochodnymi platyny we wczesnym stadium jest dozwolone, jeśli przerwa w leczeniu platyny wynosi co najmniej 12 miesięcy.
   4. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia inhibitorami PARP.
8. Udokumentowana postępująca choroba (tj. biopsja, raport patologiczny lub obrazowy) z ostatniego zabiegu.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, którą można dokładnie ocenić na początku badania i która nadaje się do ponownej oceny za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego, prześwietlenia planu lub badania fizykalnego. Zmiany kliniczne zostaną uznane za możliwe do zmierzenia tylko wtedy, gdy są powierzchowne i mają średnicę ≥ 10 mm ocenianą za pomocą suwmiarki (np. guzki skórne). Pacjenci z chorobą wyłącznie kostną muszą mieć zmianę lityczną lub mieszaną (lityczną + blastyczną), która nie była wcześniej napromieniana i może być dokładnie oceniona za pomocą tomografii komputerowej/MRI zgodnie z RECIST wersja 1.1 (ze składową masy tkanki miękkiej).

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego zdefiniowana w następujący sposób:

    mi. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l), bez wcześniejszego stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem.

    F. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (100x109/l), bez wcześniejszej transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem.

    G. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l), bez wcześniejszej transfuzji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    H. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

    I. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤ 3,0 x GGN w przypadku choroby Gilberta). J. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN (≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).

    k. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku obecności przerzutów do kości lub wątroby).

12. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta). W przypadku toksyczności o podłożu immunologicznym należy odpowiednio rozwiązać zdarzenia niepożądane stopnia 1. lub nietrwałe stopnia 2. za pomocą środków zalecanych w aktualnych wytycznych.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

14. Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet przed menopauzą oraz u kobiet, u których wystąpiła menopauza < 12 miesięcy przed pierwszą dawką terapii.

    • Dla kobiet przed menopauzą: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych niehormonalnych metod antykoncepcji, które skutkują wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
    • Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie, jak określono poniżej, z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę lub partnerkami w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywy w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki karboplatyny/gemcytabiny, aby uniknąć narażenia zarodka. Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności po zastosowaniu karboplatyny/gemcytabiny mężczyźni otrzymujący te chemioterapie powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z lekarzem w sprawie konserwacji nasienia.

Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską i niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

Kryteria wykluczenia: Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjent otrzymał rozszerzoną radioterapię polową ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (≤ 2 tygodnie w przypadku ograniczonej radioterapii polowej w celu leczenia paliatywnego) i u którego nie doszło do wyzdrowienia do stopnia ≤ 1, zgodnie z NCI CTCAE v5.0, z powiązanych zdarzeń niepożądanych związanych z taką terapią (z wyjątkiem łysienia).
2. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi, produktami eksperymentalnymi lub dużym zabiegiem chirurgicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Pacjenci powinni ustąpić po toksyczności poprzedniego leczenia do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej).
3. Brak wcześniejszego leczenia antracykliną i taksanem, chyba że jest to przeciwwskazane lub nie jest uważane za najbardziej odpowiednią opcję leczenia (np. w przypadku przerzutów de novo) zgodnie z opinią lekarza.
4. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% zostaną wykluczeni.
5. Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością serca (CHF), którzy nie spełniają powyższych kryteriów, muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
6. Obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza jest istotny klinicznie, w tym całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia lub odstępu QT skorygowanego za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms, wykazanego w co najmniej dwóch kolejnych zapisach EKG.
7. Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do mózgu; jednak pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni chirurgicznie, napromienianiem całego mózgu i/lub radiochirurgią stereotaktyczną i są uważani za kontrolowanych (z ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego) w momencie otrzymania pierwszej dawki nadunolimabu, są dopuszczeni. W przypadku pacjentów bezobjawowych przesiewowe obrazowanie mózgu nie jest wymagane.
8. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
9. Ciężkie (stopień 3) zakażenie wymagające doustnych lub dożylnych antybiotyków w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub zapalenia płuc. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

10. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

    1. Mieć liczbę limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥ 350 350 komórek/µl.
    2. Nie miałeś infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci przyjmujący profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe.
    3. Powinien być na stabilnej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie.
    4. Mieć miano wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed rejestracją.
11. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Ujemny wynik testu na całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu HBcAb powinni mieć ujemne miano wirusa.
12. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
13. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Znana nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek składnik preparatów zawierających nadunolimab, karboplatynę lub gemcytabinę oraz znana nadwrażliwość na związki zawierające platynę.
15. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę, etanercept lub inny inhibitor czynnika martwicy nowotworów (TNF)-alfa tuż przed udziałem w tym badaniu (w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku).
16. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (codzienne dawki równoważne prednizonowi > 10 mg/dobę). Dopuszcza się pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi i bez terapii systemowych.
17. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ dowolnego pochodzenia lub stadium I jelita grubego.
18. Pacjenci z wolno postępującą dusznością i nieproduktywnym kaszlem w wywiadzie lub zaburzeniami, takimi jak sarkoidoza, pylica krzemowa, idiopatyczne włóknienie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości lub liczne alergie.
19. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
20. Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dodatnia lub dodatnia w teście antygenowym na chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19). Pacjenci, u których wcześniej wystąpiło objawowe zakażenie COVID-19, powinni powrócić do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego.