Nadunolimab i kombination med gemcitabin plus carboplatin hos patienter med avanceret tredobbelt negativ brystkræft. (TRIFOUR)

Inklusionskriterier: Patienter er kun berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Patienten har underskrevet og dateret formularen med informeret samtykke (ICF), og den er blevet indhentet, før der udføres nogen specifik procedure for undersøgelsen.
2. Kvindelige eller mandlige BC-patienter på ≥ 18 år.
3. Tilladelse til at få adgang til arkiveret tumorvævsprøve (enten fra primær brysttumor eller en metastatisk læsion, helst den seneste) til biomarkøranalyse. Ikke at have arkiveret væv er ikke en grund til at udelukke patienten fra tilmelding.
4. Parrede tumorbiopsier, for- og efterbehandling, til farmakodynamisk analyse er ikke obligatoriske og vil blive opnået i henhold til investigatorens vurdering og patientens beslutning. Patienter og efterforskere opfordres dog til at anskaffe dem, hvis patienten har let tilgængelig sygdom som hud eller overfladiske lymfeknuder. Ideelt set bør den samme læsion (altid i det samme organ) biopsieres før behandling og ved behandling, når det er muligt. Det er tilladt at bruge arkiverede biopsier som præ-behandlingsprøver, opnået efter afslutning af den tidligere systemiske behandling).
5. Den læsion, der er tilgængelig for biopsi, er muligvis ikke den eneste mållæsion og bør ikke lokaliseres i et tidligere bestrålet felt (medmindre denne indekslæsion har PD ≥ 20 % efter bestråling).

6. Histologisk bekræftet TNBC, der enten er lokalt tilbagevendende, inoperabel og ikke kan behandles med kurativ hensigt eller er metastatisk:

   1. Dokumenteret hormonreceptor (HR) negativ BC baseret på lokal laboratoriebestemmelse på den seneste tumorbiopsi. HR negativ defineret som < 1 % positive celler ved immunhistokemi (IHC) for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR).
   2. Dokumenteret Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) negativ BC baseret på lokal laboratoriebestemmelse på den seneste tumorbiopsi. HER2-negativ tumor bestemmes i henhold til anbefalingerne fra de gældende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
   3. Patienter er kvalificerede til undersøgelsen uanset BRCA1/2 mutationsstatus. Det er ikke påkrævet at få udført analysen før undersøgelsens inklusion.

7. Patienter bør være berettiget til at modtage gemcitabin og carboplatin som følgende behandlingslinje. Ikke mere end 1 tidligere linje af systemisk terapi for den fremskredne sygdom er tilladt:

   1. De patienter med PD under eller inden for 6 måneder efter at have afsluttet (neo)adjuverende behandling får lov til at blive inkluderet i undersøgelsen og overvejes til andenlinjes patientgruppe.
   2. Forudgående terapi med immuno-checkpoint-hæmmere (ICI'er) enten i metastatisk indstilling (som førstelinjebehandling) eller i (neo)adjuverende indstilling er tilladt.
   3. Tidligere behandling med platin-afledte midler i tidlige stadier er tilladt, hvis det platinfrie interval er mindst 12 måneder.
   4. Forudgående behandling med PARP-hæmmere er tilladt.
8. Dokumenteret progressiv sygdom (dvs. biopsiprøve, patologi- eller billeddiagnostisk rapport) fra den sidste behandling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.
10. Patienter skal have mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline og er egnet til gentagen vurdering ved CT-scanning, MR, planrøntgen eller fysisk undersøgelse. Kliniske læsioner vil kun blive betragtet som målbare, når de er overfladiske og ≥ 10 mm i diameter som vurderet ved hjælp af skydeskive (f.eks. hudknuder). Patienter med knoglesygdom skal have en lytisk eller blandet (lytisk + blastisk) læsion, som ikke tidligere er blevet bestrålet og kan vurderes nøjagtigt ved CT-scanning/MRI i henhold til RECIST version 1.1 (med en komponent af bløddelsmasse).

11. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion defineret som følger:

    e. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L), uden tidligere granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 2 uger før undersøgelsesbehandlingen.

    f. Blodplader ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), uden forudgående transfusion inden for 2 uger før undersøgelsesbehandlingen.

    g. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L), uden tidligere transfusion inden for 28 dage før start med undersøgelsesbehandlingen.

    h. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

    jeg. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sygdom). j. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede).

    k. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis der er knogle- eller levermetastaser).

12. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn). I tilfælde af immun-relaterede toksiciteter, tilstrækkeligt løst til grad 1 eller ikke-persisterende grad 2 AE'er med de anbefalede foranstaltninger i de nuværende retningslinjer.
13. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.

14. Negativ serumgraviditetstest for præmenopausale kvinder og for kvinder, der har oplevet overgangsalderen < 12 måneder før første dosis af behandlingen.

    • For præmenopausale kvinder: aftale om at forblive afholdende eller bruge enkelt- eller kombinerede ikke-hormonelle præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmidler og at afstå fra at donere sæd i samme periode, som defineret nedenfor med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere, mænd skal forblive afholdende eller bruge en kondom i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis carboplatin/gemcitabin for at undgå at udsætte embryonet. På grund af muligheden for irreversibel infertilitet med carboplatin/gemcitabin, bør mænd, der får disse kemoterapier, rådføre sig med deres læge vedrørende konservering af sæd før behandlingsstart.

Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddrepende middel.

Eksklusionskriterier: Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Patienten har modtaget forlænget feltstrålebehandling ≤ 4 uger før behandlingsstart (≤ 2 uger for begrænset feltstråling til palliation), og som ikke er kommet sig til ≤ grad 1, ifølge NCI CTCAE v5.0, fra relaterede bivirkninger af en sådan terapi. (bortset fra alopeci).
2. Behandling med systemiske anticancerbehandlinger, undersøgelsesprodukter eller større kirurgi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Patienterne skal være kommet sig fra tidligere behandlingstoksicitet til ≤ grad 1 (undtagen alopeci og perifer neuropati).
3. Ingen forudgående behandling med en antracyklin og en taxan, medmindre det er kontraindiceret eller ikke anses for den mest egnede behandlingsmulighed (f.eks. i de novo metastaserende omgivelser) ifølge lægens udtalelse.
4. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vil blive ekskluderet.
5. Patienter med kendt koronararteriesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), der ikke opfylder ovenstående kriterier, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
6. Tilstedeværelse af et unormalt EKG, som er klinisk signifikant efter investigatorens mening, inklusive komplet venstre grenblok, anden eller tredje grads hjerteblok eller QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 ms vist med mindst to på hinanden følgende EKG'er.
7. Patienter med ukontrollerede hjernemetastaser; dog er patienter, der tidligere er blevet behandlet med kirurgi, helhjernebestråling og/eller stereotaktisk strålekirurgi og anses for kontrollerede (med ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) på tidspunktet for modtagelse af den første dosis nadunolimab, tilladt. For asymptomatiske patienter er screening af hjernebilleddannelse ikke påkrævet.
8. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før indskrivning.
9. Alvorlig (grad 3) infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 4 uger før tilmelding, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller lungebetændelse. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

10. Patienter, der tester positive for humant immundefektvirus (HIV), er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal opfylde alle følgende kriterier:

    1. Har CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥ 350 350 celler/µL.
    2. Har ikke haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder. Patienter på profylaktiske antimikrobielle midler kan indgå i undersøgelsen.
    3. Bør være i stabil antiretroviral behandling i mindst 4 uger.
    4. Har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
11. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening. Negativ total hepatitis B-kerneantistof-test (HBcAb) ved screening eller positiv HBcAb-test efterfulgt af en negativ hepatitis B-virus (HBV) DNA-test ved screening. Patienter, der har en positiv HBcAb-test, bør have negativ virusbelastning.
12. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
13. Gravid eller ammende eller har til hensigt at blive gravid under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Kendt overfølsomhed eller allergi over for enhver komponent i nadunolimab-, carboplatin- eller gemcitabinpræparaterne og kendt overfølsomhed over for platinholdige forbindelser.
15. Patienter, der modtager en levende vaccination, etanercept eller andre Tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hæmmere lige før deltagelse i denne undersøgelse (inden for 28 dage efter indgivelse af første studielægemiddel).
16. Patienter med en anamnese med autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling (daglige prednisonækvivalente doser > 10 mg/dag). Patienter med autoimmune sygdomme og uden systemisk behandling er tilladt.
17. Diagnose af enhver anden malignitet inden for 5 år før randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ af enhver oprindelse eller stadium I kolorektal.
18. Patienter med en historie med langsomt progressiv dyspnø og ikke-produktiv hoste eller lidelser såsom sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, overfølsomhedspneumonitis lunge eller multiple allergier.
19. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
20. Polymerasekædereaktion (PCR) positiv eller antigentest positiv for coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). Patienter, der tidligere havde haft symptomatisk COVID-19-infektion, skulle være kommet sig til Grad ≤ 1 eller baseline.