Nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado. (TRIFOUR)

Criterios de inclusión: los pacientes son elegibles para inscribirse en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. El paciente ha firmado y fechado el formulario de consentimiento informado (ICF) y se ha obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico para el estudio.
2. Pacientes con CM femeninos o masculinos de ≥ 18 años de edad.
3. Permiso para acceder a una muestra de tejido tumoral archivada (ya sea de un tumor de mama primario o de una lesión metastásica, preferiblemente la más reciente) para el análisis de biomarcadores. No tener tejido archivado no es motivo para excluir al paciente de la inscripción.
4. Las biopsias de tumores emparejados, antes y durante el tratamiento, para el análisis farmacodinámico no son obligatorias y se obtendrán según el criterio del investigador y la decisión del paciente. Sin embargo, se alienta a los pacientes e investigadores a obtenerlos si el paciente tiene una enfermedad de fácil acceso, como la piel o los ganglios linfáticos superficiales. Idealmente, se debe realizar una biopsia de la misma lesión (siempre en el mismo órgano) antes del tratamiento y durante el tratamiento siempre que sea posible. Se permite el uso de biopsias archivadas como muestras de pretratamiento, obtenidas después de finalizar el tratamiento sistémico anterior).
5. La lesión accesible para la biopsia puede no ser la única lesión diana y no debe ubicarse en un campo previamente irradiado (a menos que esta lesión índice tenga una DP ≥ 20 % posterior a la radiación).

6. TNBC histológicamente confirmado que es localmente recurrente, inoperable y no puede ser tratado con intención curativa o es metastásico:

   1. Receptor de hormonas (HR) negativo documentado BC basado en la determinación del laboratorio local en la biopsia tumoral más reciente. HR negativo definido como < 1% de células positivas por inmunohistoquímica (IHC) para el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PgR).
   2. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo documentado BC basado en la determinación del laboratorio local en la biopsia tumoral más reciente. El tumor HER2 negativo se determina de acuerdo con las recomendaciones disponibles de las directrices aplicables de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).
   3. Los pacientes son elegibles para el estudio independientemente del estado mutacional de BRCA1/2. No se requiere que se realice el análisis antes de la inclusión en el estudio.

7. Los pacientes deben ser elegibles para recibir gemcitabina y carboplatino como la siguiente línea de terapia. No se permite más de 1 línea previa de terapia sistémica para la enfermedad avanzada:

   1. Aquellos pacientes con EP durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento (neo)adyuvante pueden incluirse en el estudio y se consideran para el grupo de pacientes de segunda línea.
   2. Se permite el tratamiento previo con inmunoinhibidores de puntos de control (ICI), ya sea en el entorno metastásico (como tratamiento de primera línea) o en el entorno (neo)adyuvante.
   3. Se permite el tratamiento previo con agentes derivados del platino en la fase inicial si el intervalo sin platino es de al menos 12 meses.
   4. Se permite la terapia previa con inhibidores de PARP.
8. Enfermedad progresiva documentada (es decir, muestra de biopsia, informe de patología o imagen) del último tratamiento.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
10. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio y que sea adecuada para la evaluación repetida mediante tomografía computarizada, resonancia magnética, radiografía plana o examen físico. Las lesiones clínicas solo se considerarán medibles cuando sean superficiales y ≥ 10 mm de diámetro evaluadas con calibres (p. nódulos de la piel). Los pacientes con enfermedad solo ósea deben tener una lesión lítica o mixta (lítica + blástica), que no haya sido irradiada previamente y pueda evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada/resonancia magnética según RECIST versión 1.1 (con un componente de masa de tejido blando).

11. Función adecuada de órganos y médula ósea definida como sigue:

    mi. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 (1.5x109/L), sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) previo dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

    F. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), sin transfusión previa en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

    gramo. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L), sin transfusión previa en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

    H. Creatinina sérica ≤ 1,5 x Límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.

    i. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN si enfermedad de Gilbert). j. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas).

    k. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis óseas o hepáticas).

12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE v5.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador). En caso de toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario, resuelva adecuadamente a EA de grado 1 o no persistentes de grado 2 con las medidas recomendadas por las guías actuales.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

14. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres premenopáusicas y para mujeres que han experimentado el inicio de la menopausia < 12 meses antes de la primera dosis de la terapia.

    • Para mujeres premenopáusicas: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos no hormonales únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
    • Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y abstenerse de donar esperma durante el mismo período, como se define a continuación con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de carboplatino/gemcitabina para evitar la exposición del embrión. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible con carboplatino/gemcitabina, los hombres que reciben estas quimioterapias deben consultar con su médico acerca de la conservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.

La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

Criterios de exclusión: los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. El paciente ha recibido radioterapia de campo extendido ≤ 4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤ 2 semanas para radiación de campo limitado para paliación), y que no se ha recuperado a ≤ Grado 1, según NCI CTCAE v5.0, de EA relacionados con dicha terapia (excepto alopecia).
2. Tratamiento con tratamientos anticancerígenos sistémicos, productos en investigación o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o 5 semividas, lo que sea más breve. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior a ≤ Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía periférica).
3. Sin tratamiento previo con una antraciclina y un taxano a menos que esté contraindicado o no se considere la opción de tratamiento más adecuada (p. ej., en el entorno metastásico de novo) según la opinión del médico.
4. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o superior), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable. Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 50 %.
5. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida o insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que no cumplan con los criterios anteriores, deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
6. Presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms demostrado por al menos dos ECG consecutivos.
7. Pacientes con metástasis cerebrales no controladas; sin embargo, se permiten pacientes que hayan sido tratados previamente con cirugía, radiación total del cerebro y/o radiocirugía estereotáctica y se consideren controlados (con ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) al momento de recibir la primera dosis de nadunolimab. Para los pacientes asintomáticos, no se requieren imágenes cerebrales de detección.
8. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la inscripción.
9. Infección grave (Grado 3) que requiere antibióticos orales o intravenosos en las 4 semanas anteriores a la inscripción, incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

10. Los pacientes con resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes con VIH deben cumplir con todos los siguientes criterios:

    1. Tener recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 350 células/µL.
    2. No haber tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses. Los pacientes que reciben antimicrobianos profilácticos pueden incluirse en el estudio.
    3. Debe estar en terapia antirretroviral estable durante al menos 4 semanas.
    4. Tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción.
11. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección. Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. Los pacientes que tienen una prueba de HBcAb positiva deben tener una carga viral negativa.
12. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
13. Embarazada o en período de lactancia o con la intención de quedar embarazada durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Hipersensibilidad conocida o alergia a cualquier componente de las formulaciones de nadunolimab, carboplatino o gemcitabina, e hipersensibilidad conocida a los compuestos que contienen platino.
15. Pacientes que reciben una vacuna viva, etanercept u otros inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa justo antes de participar en este estudio (dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio).
16. Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que requieran terapia inmunosupresora sistémica (dosis diarias equivalentes de prednisona > 10 mg/día). Se permiten pacientes con enfermedades autoinmunes y sin terapias sistémicas.
17. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o carcinoma in situ de cualquier origen o estadio I colorrectal.
18. Pacientes con antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos no productiva o trastornos como sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad pulmonar o alergias múltiples.
19. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
20. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva o prueba de antígeno positiva para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los pacientes que tenían una infección por COVID-19 sintomática previa deberían haberse recuperado a un Grado ≤ 1 o al valor inicial.