Nadunolimab in combinatie met gemcitabine plus carboplatine bij patiënten met gevorderde triple-negatieve borstkanker. (TRIFOUR)

Opnamecriteria: Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. De patiënt heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend en gedateerd en het is verkregen voordat een specifieke procedure voor het onderzoek wordt uitgevoerd.
2. Vrouwelijke of mannelijke BC-patiënten van ≥ 18 jaar.
3. Toestemming voor toegang tot gearchiveerd tumorweefselmonster (van primaire borsttumor of een metastatische laesie, bij voorkeur de meest recente) voor biomarkeranalyse. Het niet hebben van gearchiveerd weefsel is geen reden om de patiënt uit te sluiten van inschrijving.
4. Gepaarde tumorbiopten, voorbehandeling en tijdens de behandeling, voor farmacodynamische analyse zijn niet verplicht en zullen worden verkregen volgens het oordeel van de onderzoeker en de beslissing van de patiënt. Patiënten en onderzoekers worden echter aangemoedigd om ze te verkrijgen als de patiënt een gemakkelijk toegankelijke ziekte heeft, zoals huid of oppervlakkige lymfeklieren. Idealiter zou dezelfde laesie (altijd in hetzelfde orgaan) moeten worden gebiopteerd vóór de behandeling en indien mogelijk tijdens de behandeling. Het is toegestaan ​​om gearchiveerde biopsieën te gebruiken als voorbehandelingsmonsters, verkregen na het beëindigen van de vorige systemische behandeling).
5. De laesie die toegankelijk is voor biopsie is mogelijk niet de enige doellaesie en mag niet gelokaliseerd zijn in een eerder bestraald veld (tenzij deze indexlaesie een PD ≥ 20% na bestraling heeft).

6. Histologisch bevestigd TNBC dat ofwel lokaal recidiverend is, niet te opereren is en niet met curatieve bedoelingen kan worden behandeld, ofwel metastatisch is:

   1. Gedocumenteerde hormoonreceptor (HR)-negatieve BC op basis van lokale laboratoriumbepalingen op de meest recente tumorbiopsie. HR-negatief gedefinieerd als <1% positieve cellen door immunohistochemie (IHC) voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR).
   2. Gedocumenteerde humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) negatieve BC op basis van lokale laboratoriumbepalingen op de meest recente tumorbiopsie. HER2-negatieve tumor wordt bepaald volgens de aanbevelingen van de beschikbare richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
   3. Patiënten komen in aanmerking voor de studie ongeacht BRCA1/2-mutatiestatus. Het is niet vereist om de analyse te laten uitvoeren vóór opname in het onderzoek.

7. Patiënten zouden in aanmerking moeten komen voor gemcitabine en carboplatine als de volgende therapielijn. Er is niet meer dan 1 eerdere lijn van systemische therapie voor de gevorderde ziekte toegestaan:

   1. Die patiënten met PD tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de (neo)adjuvante behandeling mogen worden opgenomen in de studie en komen in aanmerking voor de tweedelijnsgroep van patiënten.
   2. Voorafgaande therapie met immunocheckpointremmers (ICI's) in de metastatische setting (als eerstelijnstherapie) of in de (neo)adjuvante setting is toegestaan.
   3. Eerdere behandeling met platina-afgeleide middelen in een vroeg stadium is toegestaan ​​als het platina-vrije interval ten minste 12 maanden is.
   4. Voorafgaande therapie met PARP-remmers is toegestaan.
8. Gedocumenteerde progressieve ziekte (d.w.z. biopsiemonster, pathologie of beeldvormingsrapport) van de laatste behandeling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 1.
10. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben die nauwkeurig kan worden beoordeeld bij baseline en geschikt is voor herhaalde beoordeling door middel van CT-scan, MRI, plan-röntgenfoto of lichamelijk onderzoek. Klinische laesies worden alleen als meetbaar beschouwd als ze oppervlakkig zijn en een diameter van ≥ 10 mm hebben, zoals beoordeeld met een schuifmaat (bijv. huidknobbeltjes). Patiënten met alleen botziekte moeten een lytische of gemengde (lytische + blastische) laesie hebben, die niet eerder is bestraald en nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT-scan/MRI volgens RECIST versie 1.1 (met een component van weke delen).

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie als volgt gedefinieerd:

    e. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l), zonder voorafgaande granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

    F. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), zonder eerdere transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

    G. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (90 g/l), zonder eerdere transfusie binnen 28 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.

    H. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.

    i. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bij de ziekte van Gilbert). J. Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn).

    k. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN als bot- of levermetastasen aanwezig zijn).

12. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen tot NCI CTCAE v5.0 Graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd). In geval van immuungerelateerde toxiciteiten, adequaat opgelost tot graad 1 of niet-persistente graad 2 bijwerkingen met de aanbevolen maatregelen volgens de huidige richtlijnen.
13. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

14. Negatieve serumzwangerschapstest voor premenopauzale vrouwen en voor vrouwen bij wie de menopauze is begonnen < 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie.

    • Voor premenopauzale vrouwen: afspraak om abstinent te blijven of enkelvoudige of gecombineerde niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, mannen moeten onthouding blijven of een condoom tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis carboplatine/gemcitabine om blootstelling van het embryo te voorkomen. Vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid met carboplatine/gemcitabine, dienen mannen die deze chemokuren ondergaan hun arts te raadplegen over het bewaren van sperma voordat de behandeling wordt gestart.

Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie en bepaalde spiraaltjes. Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een pessarium) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van < 1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

Uitsluitingscriteria: Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Patiënt heeft ≤ 4 weken voor aanvang van de behandeling verlengde veldradiotherapie ondergaan (≤ 2 weken voor beperkte veldstraling voor palliatie), en die niet is hersteld tot ≤ graad 1, volgens NCI CTCAE v5.0, van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (behalve alopecia).
2. Behandeling met systemische antikankerbehandelingen, onderzoeksproducten of een grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden, welke korter is. Patiënten dienen hersteld te zijn van eerdere behandelingstoxiciteit tot ≤ Graad 1 (behalve alopecia en perifere neuropathie).
3. Geen eerdere behandeling met een anthracycline en een taxaan tenzij gecontra-indiceerd of niet beschouwd als de meest geschikte behandelingsoptie (bijv. in de novo metastatische setting) volgens de mening van de arts.
4. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% worden uitgesloten.
5. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen (CHF) die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
6. Aanwezigheid van een abnormaal ECG dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is, waaronder een volledig linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok of QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 ms aangetoond door ten minste twee opeenvolgende ECG's.
7. Patiënten met ongecontroleerde hersenmetastasen; patiënten die eerder zijn behandeld met een operatie, bestraling van de hele hersenen en/of stereotactische radiochirurgie en die als onder controle worden beschouwd (met ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) op het moment dat ze de eerste dosis nadunolimab krijgen, zijn echter toegestaan. Voor asymptomatische patiënten is screening van de hersenen niet vereist.
8. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
9. Ernstige (graad 3) infectie waarvoor orale of IV-antibiotica nodig zijn binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of longontsteking. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

10. Patiënten die positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) worden NIET uitgesloten van deze studie, maar hiv-positieve patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen:

    1. Heb CD4+ T-cel (CD4+) tellingen ≥ 350 350 cellen/µL.
    2. In de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad. Patiënten die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken, kunnen in de studie worden opgenomen.
    3. Moet gedurende ten minste 4 weken een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan.
    4. Een hiv-virale lading hebben van minder dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving.
11. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. Patiënten met een positieve HBcAb-test moeten een negatieve virale lading hebben.
12. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
13. Zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Bekende overgevoeligheid of allergie voor een bestanddeel van de formuleringen van nadunolimab, carboplatine of gemcitabine, en bekende overgevoeligheid voor platinabevattende verbindingen.
15. Patiënten die een levende vaccinatie, etanercept of andere tumornecrosefactor (TNF)-alfa-remmers hebben gekregen vlak voor deelname aan dit onderzoek (binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben (dagelijkse prednison-equivalente doses > 10 mg/dag). Patiënten met auto-immuunziekten en zonder systemische therapieën zijn toegestaan.
17. Diagnose van elke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van ongeacht welke oorsprong of stadium I colorectaal.
18. Patiënten met een voorgeschiedenis van langzaam voortschrijdende dyspnoe en niet-productieve hoest of aandoeningen zoals sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, overgevoeligheidspneumonitis long of meerdere allergieën.
19. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
20. Polymerasekettingreactie (PCR) positief of antigeentest positief voor coronavirusziekte 2019 (COVID-19). Patiënten die eerder een symptomatische COVID-19-infectie hadden, zouden hersteld moeten zijn tot graad ≤ 1 of baseline.