Nadunolimab in combinazione con gemcitabina più carboplatino in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato. (TRIFOUR)

Criteri di inclusione: i pazienti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Il paziente ha firmato e datato il modulo di consenso informato (ICF) ed è stato ottenuto prima di condurre qualsiasi procedura specifica per lo studio.
2. Pazienti BC di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni.
3. Autorizzazione ad accedere a un campione di tessuto tumorale archiviato (da un tumore mammario primario o da una lesione metastatica, preferibilmente la più recente) per l'analisi dei biomarcatori. Non avere tessuto archiviato non è un motivo per escludere il paziente dall'arruolamento.
4. Le biopsie tumorali accoppiate, pre-trattamento e durante il trattamento, per l'analisi farmacodinamica non sono obbligatorie e saranno ottenute secondo il giudizio dello sperimentatore e la decisione del paziente. Tuttavia, i pazienti e gli investigatori sono incoraggiati a ottenerli se il paziente ha una malattia facilmente accessibile come la pelle o i linfonodi superficiali. Idealmente, la stessa lesione (sempre nello stesso organo) dovrebbe essere sottoposta a biopsia prima del trattamento e durante il trattamento quando possibile. È consentito utilizzare biopsie archiviate come campioni pre-trattamento, ottenuti dopo aver terminato il precedente trattamento sistemico).
5. La lesione accessibile per la biopsia potrebbe non essere l'unica lesione bersaglio e non dovrebbe essere localizzata in un campo precedentemente irradiato (a meno che questa lesione indice non abbia PD ≥ 20% post-radiazione).

6. TNBC confermato istologicamente che è localmente ricorrente, inoperabile e non può essere trattato con intento curativo o è metastatico:

   1. BC negativo documentato per il recettore ormonale (HR) basato sulla determinazione del laboratorio locale sulla biopsia tumorale più recente. HR negativo definito come <1% di cellule positive mediante immunoistochimica (IHC) per il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PgR).
   2. BC negativo documentato per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) basato sulla determinazione del laboratorio locale sulla biopsia tumorale più recente. Il tumore HER2 negativo è determinato in base alle raccomandazioni delle linee guida applicabili dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) disponibili.
   3. I pazienti sono eleggibili per lo studio indipendentemente dallo stato mutazionale BRCA1/2. Non è necessario che l'analisi venga eseguita prima dell'inclusione nello studio.

7. I pazienti dovrebbero essere idonei a ricevere gemcitabina e carboplatino come linea di terapia successiva. Non è consentita più di 1 precedente linea di terapia sistemica per la malattia avanzata:

   1. I pazienti con PD durante o entro 6 mesi dal completamento del trattamento (neo)adiuvante possono essere inclusi nello studio e sono considerati per il gruppo di pazienti di seconda linea.
   2. È consentita una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunologico (ICI) sia nel setting metastatico (come terapia di prima linea) che nel setting (neo)adiuvante.
   3. Il precedente trattamento con agenti derivati ​​dal platino in fase iniziale è consentito se l'intervallo senza platino è di almeno 12 mesi.
   4. È consentita una precedente terapia con inibitori di PARP.
8. Malattia progressiva documentata (es. campione di biopsia, referto patologico o di imaging) dall'ultimo trattamento.
9. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale ed è adatta per la valutazione ripetuta mediante TAC, risonanza magnetica, radiografia planimetrica o esame fisico. Le lesioni cliniche saranno considerate misurabili solo quando sono superficiali e di diametro ≥ 10 mm, come valutato utilizzando calibri (ad es. noduli cutanei). I pazienti con malattia solo ossea devono avere una lesione litica o mista (litica + blastica), che non sia stata precedentemente irradiata e che possa essere accuratamente valutata mediante TAC/MRI secondo RECIST versione 1.1 (con una componente di massa dei tessuti molli).

11. Adeguata funzione degli organi e del midollo osseo definita come segue:

    e. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,500/mm3 (1,5x109/L), senza precedente fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 2 settimane prima del trattamento in studio.

    F. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), senza precedente trasfusione nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio.

    G. Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L), senza precedenti trasfusioni nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

    H. Creatinina sierica ≤ 1,5 x Limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

    io. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN se malattia di Gilbert). J. Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche).

    K. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche).

12. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore). In caso di tossicità immuno-correlate, adeguatamente risolte a Grado 1 o Grado 2 non persistente con le misure raccomandate dalle linee guida attuali.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

14. Test di gravidanza su siero negativo per le donne in premenopausa e per le donne che hanno manifestato l'inizio della menopausa < 12 mesi prima della prima dose di terapia.

    • Per le donne in premenopausa: consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati non ormonali che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
    • Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e ad astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo, come definito di seguito con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di carboplatino/gemcitabina per evitare di esporre l'embrione. A causa della possibilità di infertilità irreversibile con carboplatino/gemcitabina, gli uomini che ricevono queste chemioterapie devono consultare il proprio medico in merito alla conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

Criteri di esclusione: i pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia a campo esteso ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (≤ 2 settimane per radiazioni a campo limitato per palliazione) e che non si sono ripresi a ≤ Grado 1, secondo NCI CTCAE v5.0, da eventi avversi correlati a tale terapia (ad eccezione dell'alopecia).
2. Trattamento con trattamenti antitumorali sistemici, prodotti sperimentali o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità del trattamento precedente a ≤ Grado 1 (eccetto alopecia e neuropatia periferica).
3. Nessun precedente trattamento con un'antraciclina e un taxano a meno che non sia controindicato o non considerato l'opzione terapeutica più adatta (ad esempio nel setting metastatico de novo) secondo il parere del medico.
4. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (classe II o superiore), infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50%.
5. I pazienti con malattia coronarica nota o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che non soddisfano i criteri di cui sopra devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
6. Presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 480 ms dimostrato da almeno due ECG consecutivi.
7. Pazienti con metastasi cerebrali incontrollate; tuttavia, sono ammessi i pazienti che sono stati precedentemente trattati con intervento chirurgico, irradiazione dell'intero cervello e/o radiochirurgia stereotassica e sono considerati controllati (con ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente) al momento della somministrazione della prima dose di nadunolimab. Per i pazienti asintomatici, non è richiesto lo screening dell'imaging cerebrale.
8. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per> 2 settimane prima dell'arruolamento.
9. Infezione grave (grado 3) che richiede antibiotici per via orale o endovenosa entro 4 settimane prima dell'arruolamento, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

10. I pazienti che risultano positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

    1. Avere una conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 350 cellule/µL.
    2. Non aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. I pazienti in profilassi antimicrobica possono essere inclusi nello studio.
    3. Deve essere in terapia antiretrovirale stabile per almeno 4 settimane.
    4. Avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento.
11. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening. Test dell'anticorpo totale dell'epatite B (HBcAb) negativo allo screening o test HBcAb positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. I pazienti che hanno un test HBcAb positivo dovrebbero avere una carica virale negativa.
12. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
13. - Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio.
14. Ipersensibilità o allergia nota a qualsiasi componente delle formulazioni farmacologiche di nadunolimab, carboplatino o gemcitabina e ipersensibilità nota ai composti contenenti platino.
15. - Pazienti che ricevono una vaccinazione viva, etanercept o altri inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa appena prima della partecipazione a questo studio (entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio).
16. Pazienti con una storia di malattia autoimmune che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica (dosi giornaliere equivalenti di prednisone > 10 mg/die). Sono ammessi pazienti con malattie autoimmuni e senza terapie sistemiche.
17. - Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ di qualsiasi origine o colorettale di stadio I.
18. Pazienti con una storia di dispnea lentamente progressiva e tosse non produttiva o disturbi come sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o allergie multiple.
19. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
20. Reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva o test dell'antigene positivo per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). I pazienti che avevano precedentemente un'infezione da COVID-19 sintomatica dovrebbero essere guariti al Grado ≤ 1 o al basale.