Nadunolimab i kombinasjon med gemcitabin pluss karboplatin hos pasienter med avansert trippel negativ brystkreft. (TRIFOUR)

Inklusjonskriterier: Pasienter er kvalifisert til å bli registrert i studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Pasienten har signert og datert skjemaet for informert samtykke (ICF), og det er innhentet før noen spesifikk prosedyre for studien ble utført.
2. Kvinnelige eller mannlige BC-pasienter ≥ 18 år.
3. Tillatelse til tilgang til arkivert tumorvevsprøve (enten fra primær brystsvulst eller en metastatisk lesjon, fortrinnsvis den nyeste) for biomarkøranalyse. Å ikke ha arkivert vev er ikke en grunn til å ekskludere pasienten fra innmelding.
4. Sammenkoblede tumorbiopsier, forbehandling og etterbehandling, for farmakodynamisk analyse er ikke obligatoriske og vil bli innhentet i henhold til etterforskerens vurdering og pasientavgjørelse. Pasienter og etterforskere oppfordres imidlertid til å skaffe dem hvis pasienten har lett tilgjengelig sykdom som hud eller overfladiske lymfeknuter. Ideelt sett bør den samme lesjonen (alltid i samme organ) biopsieres før behandling og under behandling når det er mulig. Det er tillatt å bruke arkiverte biopsier som forbehandlingsprøver, tatt etter avsluttet forrige systemiske behandling).
5. Lesjonen som er tilgjengelig for biopsi er kanskje ikke den eneste mållesjonen og bør ikke lokaliseres i et tidligere bestrålt felt (med mindre denne indekslesjonen har PD ≥ 20 % etter stråling).

6. Histologisk bekreftet TNBC som enten er lokalt tilbakevendende, inoperabel og ikke kan behandles med kurativ hensikt eller er metastatisk:

   1. Dokumentert hormonreseptor (HR) negativ BC basert på lokal laboratoriebestemmelse på siste tumorbiopsi. HR-negativ definert som < 1 % positive celler ved immunhistokjemi (IHC) for østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR).
   2. Dokumentert Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) negativ BC basert på lokal laboratoriebestemmelse på siste tumorbiopsi. HER2-negativ svulst bestemmes i henhold til anbefalingene fra gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP).
   3. Pasienter er kvalifisert for studien uavhengig av BRCA1/2 mutasjonsstatus. Det er ikke nødvendig å få utført analysen før studieinkluderingen.

7. Pasienter bør være kvalifisert til å motta gemcitabin og karboplatin som følgende behandlingslinje. Ikke mer enn 1 tidligere linje med systemisk terapi for den avanserte sykdommen er tillatt:

   1. De pasientene med PD i løpet av eller innen 6 måneder etter fullført (neo)adjuvant behandling tillates inkludert i studien og vurderes som andrelinjegruppe av pasienter.
   2. Forutgående behandling med immuno-sjekkpunkthemmere (ICIs) enten i metastatisk setting (som førstelinjebehandling) eller i (neo)adjuvant setting er tillatt.
   3. Tidligere behandling med platinaavledede midler i tidlig stadium er tillatt dersom det platinafrie intervallet er minst 12 måneder.
   4. Tidligere behandling med PARP-hemmere er tillatt.
8. Dokumentert progressiv sykdom (dvs. biopsiprøve, patologi- eller bildediagnostisk rapport) fra siste behandling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.
10. Pasienter må ha minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline og er egnet for gjentatt vurdering ved CT-skanning, MR, planlegge røntgen eller fysisk undersøkelse. Kliniske lesjoner vil kun bli vurdert som målbare når de er overfladiske og ≥ 10 mm i diameter, vurdert ved bruk av skyvelære (f.eks. hudknuter). Pasienter med kun bensykdom må ha en lytisk eller blandet (lytisk + blastisk) lesjon, som ikke tidligere er bestrålet og kan vurderes nøyaktig ved CT-skanning/MR i henhold til RECIST versjon 1.1 (med en komponent av bløtvevsmasse).

11. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon definert som følger:

    e. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1.5x109/L), uten tidligere granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 2 uker før studiebehandlingen.

    f. Blodplater ≥ 100 000/mm3 (100x109/L), uten tidligere transfusjon innen 2 uker før studiebehandlingen.

    g. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L), uten tidligere transfusjon innen 28 dager før start med studiebehandlingen.

    h. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.

    Jeg. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sykdom). j. Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede).

    k. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN hvis ben- eller levermetastaser er tilstede).

12. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn). I tilfelle av immunrelaterte toksisiteter, tilstrekkelig løst til grad 1 eller ikke-persisterende grad 2 AE med anbefalte tiltak i gjeldende retningslinjer.
13. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

14. Negativ serumgraviditetstest for premenopausale kvinner, og for kvinner som har opplevd overgangsalderen < 12 måneder før første dose av behandlingen.

    • For premenopausale kvinner: avtale om å forbli avholdende eller bruke enkle eller kombinerte ikke-hormonelle prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
    • For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og å avstå fra å donere sæd i samme periode, som definert nedenfor med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, menn må forbli avholdende eller bruke en kondom under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose karboplatin/gemcitabin for å unngå å eksponere embryoet. På grunn av muligheten for irreversibel infertilitet med karboplatin/gemcitabin, bør menn som får disse kjemoterapiene rådføre seg med legen sin angående konservering av sæd før behandlingsstart.

Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer tubal ligering, mannlig sterilisering og visse intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

Eksklusjonskriterier: Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Pasienten har mottatt forlenget feltstrålebehandling ≤ 4 uker før behandlingsstart (≤ 2 uker for begrenset feltstråling for palliasjon), og som ikke har kommet seg til ≤ grad 1, i henhold til NCI CTCAE v5.0, fra relaterte bivirkninger av slik terapi. (bortsett fra alopecia).
2. Behandling med systemiske kreftbehandlinger, undersøkelsesprodukter eller større kirurgi innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Pasienter bør ha kommet seg etter tidligere behandlingstoksisitet til ≤ grad 1 (unntatt alopeci og perifer nevropati).
3. Ingen tidligere behandling med et antracyklin og et taxan med mindre det er kontraindisert eller ikke anses som det mest egnede behandlingsalternativet (f.eks. i de novo metastatisk setting) i henhold til legens mening.
4. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vil bli ekskludert.
5. Pasienter med kjent koronararteriesykdom eller kongestiv hjertesvikt (CHF) som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med en kardiolog hvis det er aktuelt.
6. Tilstedeværelse av et unormalt EKG som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert komplett venstre grenblokk, andre eller tredje grads hjerteblokk, eller QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 480 ms demonstrert av minst to påfølgende EKG.
7. Pasienter med ukontrollerte hjernemetastaser; Pasienter som tidligere har blitt behandlet med kirurgi, helhjernestråling og/eller stereotaktisk strålekirurgi og anses som kontrollerte (med ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) på tidspunktet for første dose av nadunolimab er tillatt. For asymptomatiske pasienter er det ikke nødvendig med screening av hjerneavbildning.
8. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før innmelding.
9. Alvorlig (grad 3) infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 4 uker før registrering, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller lungebetennelse. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

10. Pasienter som tester positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må oppfylle alle følgende kriterier:

    1. Har CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥ 350 350 celler/µL.
    2. Har ikke hatt en opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene. Pasienter på profylaktiske antimikrobielle midler kan inkluderes i studien.
    3. Bør være på stabil antiretroviral behandling i minst 4 uker.
    4. Ha en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml før påmelding.
11. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Negativ total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening, eller positiv HBcAb-test etterfulgt av en negativ hepatitt B-virus (HBV) DNA-test ved screening. Pasienter som har en positiv HBcAb-test bør ha negativ virusmengde.
12. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
13. Gravid eller ammende eller har tenkt å bli gravid under eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Kjent overfølsomhet eller allergi mot en hvilken som helst komponent i legemiddelformuleringene nadunolimab, karboplatin eller gemcitabin, og kjent overfølsomhet overfor platinaholdige forbindelser.
15. Pasienter som mottar en levende vaksinasjon, etanercept eller andre Tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hemmere like før deltakelse i denne studien (innen 28 dager etter første studielegemiddeladministrasjon).
16. Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen som krever systemisk immunsuppressiv behandling (daglige prednisonekvivalente doser > 10 mg/dag). Pasienter med autoimmune sykdommer og uten systemisk behandling er tillatt.
17. Diagnostisering av annen malignitet innen 5 år før randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft eller karsinom in situ av enhver opprinnelse eller stadium I kolorektal.
18. Pasienter med en historie med sakte progressiv dyspné og ikke-produktiv hoste eller lidelser som sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose, overfølsomhet pneumonitt lunge eller multiple allergier.
19. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
20. Polymerasekjedereaksjon (PCR) positiv eller antigentest positiv for koronavirussykdom 2019 (COVID-19). Pasienter som tidligere hadde symptomatisk COVID-19-infeksjon, bør ha kommet seg til grad ≤ 1 eller baseline.