Nadunolimab v kombinaci s gemcitabinem plus karboplatina u pacientek s pokročilým triple negativním karcinomem prsu. (TRIFOUR)

Kritéria pro zařazení: Pacienti jsou způsobilí k zařazení do studie, pouze pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Pacient podepsal a uvedl datum informovaného souhlasu (ICF) a byl získán před provedením jakéhokoli specifického postupu pro studii.
2. Pacientky nebo pacientky s BC ve věku ≥ 18 let.
3. Povolení přístupu k archivovanému vzorku nádorové tkáně (buď z primárního nádoru prsu nebo metastatické léze, nejlépe nejnovější) pro analýzu biomarkerů. Neexistence archivované tkáně není důvodem k vyloučení pacienta ze zařazení.
4. Párové biopsie nádoru, před léčbou a během léčby, pro farmakodynamickou analýzu nejsou povinné a budou získány na základě posouzení zkoušejícího a rozhodnutí pacienta. Pacientům a vyšetřovatelům se však doporučuje, aby je získali, pokud má pacient snadno dostupné onemocnění, jako je kůže nebo povrchové lymfatické uzliny. V ideálním případě by měla být stejná léze (vždy ve stejném orgánu) před léčbou a při léčbě provedena biopsie, kdykoli je to možné. Je povoleno použít archivované biopsie jako vzorky před léčbou, získané po ukončení předchozí systémové léčby).
5. Léze dostupná pro biopsii nemusí být jedinou cílovou lézí a neměla by být lokalizována v dříve ozářeném poli (pokud tato indexová léze nemá PD ≥ 20 % po ozáření).

6. Histologicky potvrzená TNBC, která je buď lokálně recidivující, neoperovatelná a nelze ji léčit s kurativním záměrem, nebo je metastatická:

   1. Dokumentovaný hormonální receptor (HR) negativní BC na základě místního laboratorního stanovení na nejnovější biopsii nádoru. HR negativní definovaná jako < 1 % pozitivních buněk imunohistochemicky (IHC) na estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PgR).
   2. Zdokumentovaný BC negativní na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) na základě místního laboratorního stanovení na nejnovější biopsii nádoru. HER2 negativní tumor je stanoven podle doporučení příslušných dostupných pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
   3. Pacienti jsou způsobilí pro studii bez ohledu na mutační stav BRCA1/2. Před zařazením do studie se nevyžaduje provedení analýzy.

7. Pacienti by měli mít nárok na podávání gemcitabinu a karboplatiny jako následující linie terapie. Není povolena více než 1 předchozí řada systémové terapie pokročilého onemocnění:

   1. Pacienti s PD během nebo do 6 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní léčby mohou být zařazeni do studie a jsou považováni za skupinu pacientů druhé linie.
   2. Je povolena předchozí léčba inhibitory imuno-kontrolních bodů (ICI) buď u metastatického onemocnění (jako terapie první volby), nebo v (neo)adjuvantní léčbě.
   3. Předchozí léčba přípravky odvozenými od platiny v časném stadiu je povolena, pokud je interval bez platiny alespoň 12 měsíců.
   4. Předchozí léčba inhibitory PARP je povolena.
8. Zdokumentované progresivní onemocnění (tj. vzorek biopsie, patologická nebo zobrazovací zpráva) z poslední léčby.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
10. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi, která může být přesně zhodnocena na začátku a je vhodná pro opakované hodnocení pomocí CT skenu, MRI, plánovaného rentgenového nebo fyzikálního vyšetření. Klinické léze budou považovány za měřitelné pouze tehdy, jsou-li povrchové a mají průměr ≥ 10 mm, jak bylo hodnoceno pomocí posuvných měřítek (např. kožní uzliny). Pacienti s onemocněním pouze kostí musí mít lytickou nebo smíšenou (lytickou + blastickou) lézi, která nebyla dříve ozařována a lze ji přesně posoudit pomocí CT/MRI podle RECIST verze 1.1 (s komponentou hmoty měkkých tkání).

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

    E. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5x109/l), bez předchozího faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během 2 týdnů před léčbou ve studii.

    F. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (100x109/l), bez předchozí transfuze během 2 týdnů před léčbou ve studii.

    G. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l), bez předchozí transfuze během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

    h. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle výpočtu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.

    i. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN v případě Gilbertovy choroby). j. Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy).

    k. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy).

12. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na stupeň NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího). V případě imunitně podmíněných toxicit adekvátně vyřešených na AE 1. stupně nebo neperzistentní AE 2. stupně pomocí doporučených opatření podle současných pokynů.
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

14. Negativní těhotenský test v séru u premenopauzálních žen a u žen, které prodělaly nástup menopauzy < 12 měsíců před první dávkou léčby.

    • U premenopauzálních žen: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat jednotlivé nebo kombinované nehormonální antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studované léčby.
    • Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a zdržet se darování spermatu během stejného období, jak je definováno níže, s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami, muži musí zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce karboplatiny/gemcitabinu, aby se zabránilo expozici embrya. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti při podávání karboplatiny/gemcitabinu by muži užívající tyto chemoterapie měli před zahájením léčby konzultovat se svým lékařem možnost konzervace spermatu.

Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci a některá nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.

Kritéria vyloučení: Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní kterékoli z následujících kritérií:

1. Pacient dostal rozšířenou terénní radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením léčby (≤ 2 týdny pro omezené ozařování v terénu pro paliaci) a který se nezotavil na ≤ 1. stupeň podle NCI CTCAE v5.0 ze souvisejících nežádoucích účinků takové terapie (kromě alopecie).
2. Léčba systémovou protinádorovou léčbou, hodnocenými produkty nebo velkým chirurgickým zákrokem během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Pacienti by se měli zotavit z toxicity předchozí léčby na ≤ 1. stupeň (kromě alopecie a periferní neuropatie).
3. Žádná předchozí léčba antracykliny a taxanem, pokud to není kontraindikováno nebo není považováno za nejvhodnější léčebnou možnost (např. u de novo metastatického stavu) podle názoru lékaře.
4. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % budou vyloučeni.
5. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen nebo městnavým srdečním selháním (CHF), kteří nesplňují výše uvedená kritéria, musí mít stabilní léčebný režim, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
6. Přítomnost abnormálního EKG, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná, včetně kompletní blokády levého raménka raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo QT intervalu korigovaného pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 ms prokázané alespoň dvěma po sobě jdoucími EKG.
7. Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku; nicméně pacienti, kteří byli dříve léčeni chirurgicky, ozařováním celého mozku a/nebo stereotaktickou radiochirurgií a jsou považováni za kontrolované (s ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) v době podání první dávky nadunolimabu, jsou povoleni. U asymptomatických pacientů není screeningové zobrazování mozku vyžadováno.
8. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před zařazením.
9. Závažná infekce (stupeň 3) vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 4 týdnů před zařazením, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo pneumonii. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

10. Pacienti s pozitivním testem na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí splňovat všechna následující kritéria:

    1. Mít počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 350 buněk/µl.
    2. Během posledních 12 měsíců jsem neměl oportunní infekci. Do studie mohou být zařazeni pacienti užívající profylaktická antimikrobiální látky.
    3. Měl by být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů.
    4. Mít před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
11. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Negativní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Pacienti, kteří mají pozitivní test HBcAb, by měli mít negativní virovou nálož.
12. Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
13. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
14. Známá přecitlivělost nebo alergie na kteroukoli složku lékových forem nadunolimabu, karboplatiny nebo gemcitabinu a známá přecitlivělost na sloučeniny obsahující platinu.
15. Pacienti, kteří dostanou živou vakcinaci, etanercept nebo jiné inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-alfa těsně před účastí v této studii (do 28 dnů od prvního podání studijního léku).
16. Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresivní léčbu (denní ekvivalentní dávky prednisonu > 10 mg/den). Pacienti s autoimunitním onemocněním a bez systémové léčby jsou povoleni.
17. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 5 let před randomizací, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ jakéhokoli původu nebo kolorektálního stadia I.
18. Pacienti s anamnézou pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle nebo poruch, jako je sarkoidóza, silikóza, idiopatická plicní fibróza, hypersenzitivní pneumonitida plic nebo mnohočetné alergie.
19. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
20. Polymerázová řetězová reakce (PCR) pozitivní nebo pozitivní test na antigen na koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19). Pacienti, kteří měli dříve symptomatickou infekci COVID-19, by se měli zotavit na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.