進行トリプルネガティブ乳がん患者におけるナドゥノリマブとゲムシタビンおよびカルボプラチンの併用。 (TRIFOUR)

包含基準：患者は、以下の基準をすべて満たす場合にのみ、研究に登録する資格があります。

1. -患者はインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名して日付を記入しており、研究のための特定の手順を実施する前に取得されています。
2. -18歳以上の女性または男性のBC患者。
3. バイオマーカー分析のために、アーカイブされた腫瘍組織サンプル (原発性乳房腫瘍または転移性病変のいずれか、できれば最新のもの) にアクセスする許可。 アーカイブされた組織がないことは、患者を登録から除外する理由にはなりません。
4. 薬力学的分析のための対の腫瘍生検、治療前および治療中は必須ではなく、研究者の判断および患者の決定に従って取得されます。 ただし、患者が皮膚や表在リンパ節などの容易にアクセスできる疾患を患っている場合は、患者と研究者はそれらを取得することをお勧めします。 理想的には、同じ病変 (常に同じ器官内) を治療前および可能な限り治療中に生検する必要があります。 以前の全身治療の終了後に得られた、アーカイブされた生検を治療前のサンプルとして使用することが許可されています。
5. 生検にアクセスできる病変は、唯一の標的病変ではない可能性があり、以前に照射された領域に位置するべきではありません (この指標病変が放射線照射後の PD ≧ 20% でな​​い限り)。

6. 組織学的に確認された TNBC で、局所再発、手術不能であり、治癒目的で治療できないか、または転移性である：

   1. -最新の腫瘍生検に関する地元の検査室の決定に基づいて、ホルモン受容体（HR）陰性のBCが記録されています。 エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PgR）の免疫組織化学（IHC）による陽性細胞が1％未満であると定義されたHR陰性。
   2. 最新の腫瘍生検に関する地元の検査室の決定に基づいて、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性BCが文書化されています。 HER2 陰性腫瘍は、適用可能な米国臨床腫瘍学会 (ASCO)/米国病理学会 (CAP) ガイドラインの推奨に従って決定されます。
   3. 患者は、BRCA1/2 変異状態に関係なく、研究に適格です。 研究を含める前に分析を実行する必要はありません。

7. 患者は、次の治療ラインとしてゲムシタビンとカルボプラチンを受け取る資格がある必要があります。 進行性疾患に対する全身療法の以前のラインは 1 つだけ許可されます。

   1. （ネオ）アジュバント治療中または完了後6ヶ月以内にPDを有する患者は、研究に含めることが許可され、患者の二次群として考慮されます。
   2. -免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による以前の治療は、転移設定（一次治療として）または（ネオ）アジュバント設定のいずれかで許可されます。
   3. プラチナフリーの間隔が少なくとも12か月ある場合、早期設定でのプラチナ由来のエージェントによる以前の治療が許可されます。
   4. -PARP阻害剤による前治療は許可されています。
8. 文書化された進行性疾患（すなわち、 最後の治療からの生検サンプル、病理学または画像レポート）。
9. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1。
10. 患者は、ベースラインで正確に評価でき、CTスキャン、MRI、計画X線または身体検査による繰り返し評価に適した測定可能な病変を少なくとも1つ持っている必要があります。 臨床病変は、表在性で直径が 10mm 以上の場合にのみ測定可能と見なされます。 皮膚結節）。 骨のみの疾患の患者は、以前に照射されたことがなく、RECISTバージョン1.1（軟部組織塊の成分を含む）に従ってCTスキャン/ MRIで正確に評価できる、溶解性または混合（溶解性+芽球性）病変を持っている必要があります。

11. 以下のように定義された適切な臓器および骨髄機能：

    e. -絶対好中球数（ANC）≥1.500 / mm3（1.5x109 / L）、以前の顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）なし 研究治療の2週間前。

    f. -血小板≥100.000 / mm3（100x109 / L）、研究治療前の2週間以内に以前の輸血はありません。

    g. -ヘモグロビン≥9 g / dL（90 g / L）、研究治療を開始する前の28日以内に以前の輸血はありません。

    h. -血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）またはCockcroft-Gault式を使用して計算された推定クレアチニンクリアランス≥60 mL /分。

    私。 -総血清ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病の場合は≤3.0 x ULN）。 j. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0 x ULN（肝転移がある場合は≤5.0 x ULN）。

    k. -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN（骨または肝臓転移が存在する場合は≤5.0 x ULN）。

12. -NCI CTCAE v5.0グレード≤1への以前の抗がん療法または外科的処置のすべての急性毒性効果の解決（研究者の裁量で患者の安全リスクと見なされない脱毛症またはその他の毒性を除く）。 免疫関連毒性の場合、現在のガイドラインで推奨されている対策により、グレード 1 または非持続性グレード 2 の AE に適切に解決されている。
13. -予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力。

14. -閉経前の女性、および治療の初回投与の12か月前に閉経を経験した女性の血清妊娠検査が陰性..

    • 閉経前の女性の場合：治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも7か月間、禁欲を維持するか、単一または組み合わせた非ホルモン避妊法を使用することに同意する。
    • 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）または避妊手段を使用すること、および妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーと以下に定義されるように、同じ期間に精子提供を控えることへの同意。胚の露出を避けるために、治療期間中およびカルボプラチン/ゲムシタビンの最後の投与後少なくとも6か月間はコンドームを着用してください。 カルボプラチン/ゲムシタビンによる不可逆的な不妊症の可能性があるため、これらの化学療法を受けている男性は、治療開始前に精子の保存について医師に相談する必要があります.

禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

失敗率が年間 1% 未満の非ホルモン性避妊法の例としては、卵管結紮、男性不妊手術、特定の子宮内避妊器具などがあります。 あるいは、2 つの方法 (例えば、コンドームと子宮頸管キャップなどの 2 つのバリア方法) を組み合わせて、年間 1% 未満の失敗率を達成することもできます。 バリア法は、常に殺精子剤の使用で補う必要があります。

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究から除外されます。

1. -患者は治療開始の4週間前まで（緩和のための限られたフィールド放射線では2週間以下）に拡張フィールド放射線療法を受けており、NCI CTCAE v5.0によると、そのような治療の関連するAEからグレード1以下に回復していない（脱毛症を除く）。
2. -治験薬の初回投与または5半減期のいずれか短い方の4週間前までの全身抗がん治療、治験薬、または大手術による治療。 患者は、以前の治療毒性からグレード1以下に回復している必要があります（脱毛症および末梢神経障害を除く）。
3. 医師の意見によると、禁忌または最も適切な治療オプションと見なされない限り、アントラサイクリンとタキサンによる前治療はありません（例えば、 de novo 転移設定）。
4. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心疾患（クラスII以上）、心筋梗塞、無作為化前3か月以内の脳血管障害、不安定性不整脈、不安定狭心症などの重大な心血管疾患。 既知の左心室駆出率（LVEF）が50％未満の患者は除外されます。
5. 上記の基準を満たさない既知の冠動脈疾患またはうっ血性心不全（CHF）の患者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、治療担当医の意見で最適化された安定した医療レジメンを使用する必要があります。
6. -完全な左脚ブロック、2度または3度の心ブロック、またはフリデリシアの式を使用して補正されたQT間隔（QTcF）を含む、研究者の意見で臨床的に重要な異常なECGの存在 少なくとも2つの連続したECGによって示される> 480ミリ秒。
7. 脳転移が制御されていない患者;ただし、以前に手術、全脳放射線、および/または定位放射線手術で治療されており、ナドゥノリマブの初回投与時に制御されていると見なされている（10 mg /日以下のプレドニゾンまたは同等のものを使用）患者は許可されます。 無症候性患者の場合、脳画像のスクリーニングは必要ありません。
8. -手術および/または放射線で決定的に治療されていない脊髄圧迫、または以前に診断および治療された脊髄圧迫で、疾患が登録前の2週間を超えて臨床的に安定しているという証拠はありません。
9. -登録前4週間以内に経口またはIV抗生物質を必要とする重度の（グレード3）感染症、感染症、菌血症、または肺炎の合併症による入院を含むがこれらに限定されない。 -予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は、研究に適格です。

10. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性の患者はこの研究から除外されませんが、HIV 陽性患者は次の基準をすべて満たす必要があります。

    1. CD4+ T 細胞 (CD4+) 数が 350 350 細胞/μL 以上であること。
    2. -過去12か月以内に日和見感染症にかかっていません。 予防的抗菌薬を服用している患者は、研究に含めることができます。
    3. -少なくとも4週間は安定した抗レトロウイルス療法を受けている必要があります。
    4. -登録前のHIVウイルス負荷が400コピー/ mL未満であること。
11. -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性。 -スクリーニング時の全B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陰性、またはスクリーニング時のHBcAb検査陽性に続いてB型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性。 HBcAb 検査が陽性の患者は、ウイルス量が陰性である必要があります。
12. -スクリーニング時のC型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査が陰性、またはスクリーニング時のHCV抗体検査が陽性で、その後HCV RNA検査が陰性。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
13. -妊娠中または授乳中、または妊娠する予定がある 試験治療の最後の投与中または6か月以内。
14. -ナドゥノリマブ、カルボプラチンまたはゲムシタビン製剤の任意の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー、およびプラチナ含有化合物に対する既知の過敏症。
15. -生ワクチン接種、エタネルセプト、または他の腫瘍壊死因子（TNF）-アルファ阻害剤をこの研究に参加する直前（最初の治験薬投与から28日以内）に受けた患者。
16. -全身免疫抑制療法を必要とする自己免疫疾患の病歴のある患者（毎日のプレドニゾン相当量> 10 mg /日）。 自己免疫疾患があり、全身療法を受けていない患者は許可されます。
17. -無作為化前の5年以内の他の悪性腫瘍の診断、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がんまたは上皮内がんを除く 起源またはステージIの結腸直腸。
18. ゆっくりと進行する呼吸困難および非生産的な咳、またはサルコイドーシス、珪肺症、特発性肺線維症、過敏性肺臓炎または複数のアレルギーなどの障害の病歴のある患者。
19. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。
20. 2019年コロナウイルス病（COVID-19）のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陽性または抗原検査陽性。 以前に症候性 COVID-19 感染症を患っていた患者は、グレード 1 以下またはベースラインまで回復している必要があります。