Nadunolimabi yhdistelmänä Gemcitabine Plus Carboplatinin kanssa potilailla, joilla on edennyt kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä. (TRIFOUR)

Osallistumiskriteerit: Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Potilas on allekirjoittanut ja päivättänyt tietoisen suostumuslomakkeen (ICF), ja se on hankittu ennen minkään erityisen toimenpiteen suorittamista tutkimukselle.
2. ≥ 18-vuotiaat nais- tai miespuoliset BC-potilaat.
3. Lupa käyttää arkistoitua kasvainkudosnäytettä (joko primaarisesta rintakasvaimesta tai metastaattisesta vauriosta, mieluiten viimeisin) biomarkkerianalyysiä varten. Arkistoidun kudoksen puuttuminen ei ole syy sulkea potilasta pois ilmoittautumisesta.
4. Parilliset kasvainbiopsiat, esihoito ja hoidon jälkeen, farmakodynaamista analyysiä varten eivät ole pakollisia, ja ne hankitaan tutkijan harkinnan ja potilaan päätöksen mukaisesti. Potilaita ja tutkijoita kehotetaan kuitenkin hankkimaan ne, jos potilaalla on helposti saavutettava sairaus, kuten iho tai pinnalliset imusolmukkeet. Ihannetapauksessa sama vaurio (aina samassa elimessä) tulisi ottaa biopsia ennen hoitoa ja hoidon aikana aina kun mahdollista. Esikäsittelynäytteinä on sallittua käyttää arkistoituja biopsioita, jotka on saatu edellisen systeemisen hoidon päätyttyä).
5. Leesio, josta voidaan tehdä biopsia, ei välttämättä ole ainoa kohdeleesio, eikä sitä saa sijoittaa aiemmin säteilytetylle alueelle (ellei tämän indeksivaurion PD ole ≥ 20 % säteilyn jälkeen).

6. Histologisesti vahvistettu TNBC, joka on joko paikallisesti toistuva, käyttökelvoton ja jota ei voida hoitaa parantavalla tarkoituksella tai on metastaattinen:

   1. Dokumentoitu hormonireseptori (HR) negatiivinen BC perustuu paikalliseen laboratorioon viimeisimmästä kasvainbiopsiasta. HR-negatiivinen määritelty < 1 % positiivisiksi soluiksi immunohistokemian (IHC) perusteella estrogeenireseptorille (ER) ja progesteronireseptorille (PgR).
   2. Dokumentoitu ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) negatiivinen BC perustuu viimeisimmän kasvainbiopsian paikallisiin laboratoriomäärityksiin. HER2-negatiivinen kasvain määritetään soveltuvien American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden mukaisesti.
   3. Potilaat voivat osallistua tutkimukseen BRCA1/2-mutaatiosta riippumatta. Analyysia ei vaadita ennen tutkimukseen sisällyttämistä.

7. Potilaiden tulee olla oikeutettuja saamaan gemsitabiinia ja karboplatiinia seuraavana hoitolinjana. Enintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja pitkälle edenneen taudin hoitoon on sallittu:

   1. Ne potilaat, joilla on PD (neo)adjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, ja heidät otetaan huomioon toisen linjan potilasryhmässä.
   2. Aiempi hoito immuno-checkpoint-estäjillä (ICI) joko metastaattisissa olosuhteissa (ensilinjan hoitona) tai (neo)adjuvanttihoitona on sallittua.
   3. Aikaisempi hoito platinaperäisillä aineilla alkuvaiheessa on sallittu, jos platinavapaa aikaväli on vähintään 12 kuukautta.
   4. Aiempi hoito PARP-estäjillä on sallittu.
8. Dokumentoitu etenevä sairaus (esim. biopsianäyte, patologia- tai kuvantamisraportti) viimeisestä hoidosta.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1.
10. Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin TT-skannauksella, magneettikuvauksella, suunnitelmaröntgenillä tai fyysisellä tutkimuksella. Kliiniset leesiot katsotaan mitattavissa vain, jos ne ovat pinnallisia ja halkaisijaltaan ≥ 10 mm mitattuna saksilla (esim. ihon kyhmyt). Potilailla, joilla on pelkkä luusairaus, tulee olla lyyttinen tai sekoitettu (lyyttinen + blastinen) leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan arvioida tarkasti CT-/MRI-tutkimuksella RECIST-version 1.1 mukaan (pehmytkudosmassan komponentilla).

11. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    e. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,500/mm3 (1,5 x 109/l), ilman aikaisempaa granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) 2 viikon aikana ennen tutkimushoitoa.

    f. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l), ilman aikaisempaa verensiirtoa 2 viikon aikana ennen tutkimushoitoa.

    g. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (90 g/l), ilman aikaisempaa verensiirtoa 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

    h. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna.

    i. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN, jos Gilbertin tauti). j. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on).

    k. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, jos luu- tai maksametastaaseja on).

12. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen NCI CTCAE v5.0:n asteeseen ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan). Jos kyseessä on immuunijärjestelmään liittyvä toksisuus, se on ratkaistu riittävästi asteen 1 tai ei-pysyvien asteen 2 haittavaikutuksiin nykyisten ohjeiden suositelluilla toimenpiteillä.
13. Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

14. Negatiivinen seerumin raskaustesti premenopausaalisille naisille ja naisille, joilla vaihdevuodet ovat alkaneet < 12 kuukautta ennen ensimmäistä hoitoannosta.

    • Premenopausaalisilla naisilla: suostumus pysymään raittiudessa tai käyttämään yksittäistä tai yhdistettyä ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää, joka johtaa epäonnistumiseen < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
    • Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona, kuten alla on määritelty hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa, miesten on pysyttävä pidättyvänä tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen karboplatiini/gemsitabiiniannoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi. Koska karboplatiini/gemsitabiini voi aiheuttaa peruuttamattoman hedelmättömyyden, näitä solunsalpaajahoitoja saavien miesten tulee neuvotella lääkärin kanssa siittiöiden säilyttämisestä ennen hoidon aloittamista.

Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miehen sterilointi ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.

Poissulkemiskriteerit: Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Potilas on saanut pidennettyä kenttäsädehoitoa ≤ 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista (≤ 2 viikkoa rajoitetulla kenttäsäteilyllä lievitykseen) ja joka ei ole toipunut ≤ asteeseen 1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan tällaisen hoidon haittavaikutuksista. (paitsi hiustenlähtö).
2. Hoito systeemisillä syöpähoidoilla, tutkimustuotteilla tai suurella leikkauksella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Potilaiden tulee olla toipuneet aikaisemmasta hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia).
3. Ei aikaisempaa hoitoa antrasykliinillä ja taksaanilla, ellei sitä ole vasta-aiheinen tai sitä ei pidetä sopivimpana hoitovaihtoehtona (esim. de novo metastaattisissa olosuhteissa) lääkärin lausunnon mukaan.
4. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris. Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %, suljetaan pois.
5. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta (CHF), jotka eivät täytä yllä olevia kriteerejä, on oltava vakaa lääketieteellinen hoito-ohjelma, joka on hoitavan lääkärin mielestä optimoitu, tarvittaessa neuvoteltavana kardiologin kanssa.
6. Epänormaali EKG, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä, mukaan lukien täydellinen vasemman haarakimppukatkos, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos tai QT-aika, joka on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms, joka osoitetaan vähintään kahdella peräkkäisellä EKG:lla.
7. Potilaat, joilla on hallitsemattomia aivometastaaseja; kuitenkin sallitaan potilaat, joita on aiemmin hoidettu leikkauksella, kokoaivosäteilyllä ja/tai stereotaktisella radiokirurgialla ja joiden katsotaan olevan hallinnassa (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) ensimmäisen nadunolimabi-annoksen saamisen aikaan. Oireettomat potilaat eivät vaadi seulontakuvausta.
8. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili yli 2 viikkoa ennen rekisteröintiä.
9. Vaikea (3. asteen) infektio, joka vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa antibioottia 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai keuhkokuumeen vuoksi. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

10. Potilaita, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, EI suljeta pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisten potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

    1. CD4+ T-solujen (CD4+) määrä on ≥ 350 350 solua/µl.
    2. Sinulla ei ole ollut opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana. Profylaktisia mikrobilääkkeitä saavia potilaita voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
    3. Hänen tulee olla vakaassa antiretroviraalisessa hoidossa vähintään 4 viikon ajan.
    4. HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista.
11. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa. Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. Potilailla, joilla on positiivinen HBcAb-testi, tulee olla negatiivinen viruskuorma.
12. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
13. Raskaana oleva tai imettävä tai raskautta suunnitteleva tutkimushoidon viimeisen annoksen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen.
14. Tunnettu yliherkkyys tai allergia jollekin nadunolimabin, karboplatiinin tai gemsitabiinin lääkevalmisteiden komponenteille ja tunnettu yliherkkyys platinaa sisältäville yhdisteille.
15. Potilaat, jotka saavat elävän rokotuksen, etanerseptin tai muita tuumorinekroositekijän (TNF) alfa-inhibiittoreita juuri ennen tähän tutkimukseen osallistumista (28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta).
16. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (päivittäiset prednisonia vastaavat annokset > 10 mg/vrk). Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus ja joilla ei ole systeemistä hoitoa, ovat sallittuja.
17. Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai mistä tahansa alkuperästä peräisin olevaa in situ -syöpää tai I-vaiheen paksusuolensyöpää.
18. Potilaat, joilla on ollut hitaasti etenevä hengenahdistus ja tuottamaton yskä tai sairaudet, kuten sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkojen yliherkkyyskeuhkotulehdus tai useita allergioita.
19. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
20. Polymeraasiketjureaktio (PCR) -positiivinen tai antigeenitesti positiivinen koronavirustaudille 2019 (COVID-19). Potilaiden, joilla oli aiemmin oireinen COVID-19-infektio, pitäisi olla toipunut asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon.