신경퇴행성 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증(NADALS) 바스켓 시험 (NADALS)
신경퇴행성 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증(NADALS) Baricitinib을 사용하는 무증상 개인을 포함한 바구니 개념 증명 시험
연구 개요
상세 설명
임상 시험 개요: 알츠하이머병(AD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한 많은 노화 관련 신경퇴행성 질환은 중추 신경계의 염증 신호 증가와 관련이 있습니다. 염증 신호의 활성화가 세포 기반 모델에서 신경세포 사멸로 이어지고 동물 모델에서 신경변성의 징후 및 증상으로 이어진다는 증거가 증가하고 있지만, 현재까지 AD 또는 ALS에 대한 질병 수정 항염증 약물은 발견되지 않았습니다. 류마티스 관절염 치료에 사용되는 항염증제에 대한 최근 관찰 연구는 이러한 약물이 AD 진단을 예방할 수 있는 가능성을 시사합니다.
이것은 경미한 인지 장애(MCI), 주관적 인지 저하(SCD), AD, ALS 또는 ALS 원인 유전자의 무증상 보인자(예: C9ORF72 유전자. 하루 2mg의 Baricitinib은 류마티스 관절염에 대해 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 하루 4mg의 Baricitinib은 미국에서 COVID-19에 대한 FDA의 긴급 사용 승인을 받았습니다. 각 참가자는 24주 동안 오픈 라벨 바리시티닙으로 치료를 받게 됩니다. 어떤 환자도 위약을 받지 않습니다. 참가자는 처음 8주 동안 경구로 하루 2mg의 바리시티닙을, 나머지 16주 동안 경구로 하루 4mg의 바리시티닙을 투여받게 됩니다. 참가자는 스크리닝 시 요추 천자(LP)를 받고 연구 적격성을 위해 뇌척수액(CSF)을 검사합니다. 참가자는 CSF 수준 염증 바이오마커가 임계값 요구 사항을 충족하고 다른 모든 자격 기준을 충족하는 경우 등록됩니다. 등록된 모든 참가자는 치료 시작 전 4년 이내에 재조합 대상 포진 백신(RZV; Shingrix라고도 함)의 첫 번째 용량을 받아야 합니다. 32주간의 시험 기간 동안 총 8번의 방문이 있을 것입니다. 혈액은 7회 방문 시 수집되고, 소변 및 CSF는 4회 방문 시 수집됩니다. 임상 결과는 2회 방문 시 측정됩니다.
근거: 수렴된 증거는 부검된 뇌와 살아있는 환자의 CSF 프로필 모두에서 AD 및 ALS 환자 하위 집합의 중추 신경계 내에서 염증 신호가 강력하게 활성화되어 있음을 보여줍니다. 또한 연구자들은 AD 및 ALS 환자 하위 집합의 CSF에서 염증 신호의 바이오마커를 발견했습니다. 류마티스 관절염에 대한 FDA 승인 약물인 Baricitinib은 용량 의존적 방식으로 염증 매개 죽음의 인간 신경 세포 배양 모델에서 염증성 바이오마커와 신경 세포 죽음을 구제했습니다. 독립적으로, DRIAD(AD에서 약물 용도 변경)라고 하는 AD 뇌의 유전자 발현 프로필에 대한 전산 생물학 연구에서 바리시티닙은 AD의 작용을 역전시키는 주요 약물 중 하나였습니다. 연구자들은 AD 및 ALS 환자의 뇌 및 CSF에서 염증 신호의 특징을 규명했으며, 이는 신경세포 사멸의 염증 메커니즘에 특이적인 것입니다.
이 작업은 기계론적, 바이오마커 기반 시험 설계의 토대를 마련했습니다. 이 시험에서 조사관은 점증 용량 설계를 사용하여 FDA 승인 JAK 억제제인 바리시티닙을 평가할 것입니다. 바리시티닙은 하루 2mg 용량으로 류마티스 관절염에 대해 FDA 승인을 받은 경구용 약물이며, COVID-19에 대해 일일 4mg 용량으로 FDA 긴급 사용이 승인되었습니다. 이 시험은 바리시티닙이 하루 2mg, 하루 4mg 또는 둘 다 뇌척수액에 들어가 치료 수준에 도달하는지 여부와 알츠하이머병 위험이 있거나 알츠하이머병 위험이 있는 환자의 CSF에서 염증성 바이오마커를 감소시키는지 여부를 결정할 것입니다. 또는 ALS와 함께. 이 1/2상 시험에서 바리시티닙이 AD 및 ALS 환자에게 안전하고 약물 농도 및 약력학적 바이오마커에 의해 결정된 대로 CSF에서 치료 수준을 달성하는 것으로 입증되면 3상 임상 시험은 AD 환자, ALS 환자의 임상 결과를 평가하기 위해 강화됩니다. , 또는 둘 다 보증됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02129
- Massachusetts General Hospital - ALS Site
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Charlestown, Massachusetts, 미국, 02129
- Massachusetts General Hospital - AD Site
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준
다음 기준을 모두 충족하는 연구 참여자는 연구에 등록할 수 있습니다.
55-90세 이상이어야 하며 다음 중 하나에 해당해야 합니다.
- 주관적 인지 기능 저하(SCD)
- 경미한 신경인지장애(경도인지장애(MCI))
- 주요 신경인지 장애(알츠하이머병 가능성 또는 가능성 있음) 또는
18-80세 이상이어야 하며 다음 중 하나에 해당해야 합니다.
- 개정된 El Escorial 기준에 의해 정의된 바와 같이 가능하다고 진단된 산발성 또는 가족성 ALS
- CLIA 인증 유전자 검사 결과에 따른 ALS 원인 돌연변이의 무증상 보균자(MGH 현장만 해당)
- CCL2 수준의 스크리닝 CSF 수준 ≥ 250 pg/mL
CDC 지침에 따른 최신 예방 접종 기록
- 정기적인 백신 접종은 LP와의 연구 방문 최소 14일 전에 실시해야 합니다.
- 등록 전 4년 이내에 재조합 대상 포진 백신(RZV, Shingrix라고도 알려짐)을 받아야 합니다. 참고: 기준선 방문 전에는 RZV를 한 번만 투여하면 됩니다.
CDC 지침에 따라 COVID-19 예방 접종을 완료해야 합니다.
- 참가자가 COVID-19 부스터 주사를 받을 계획이라면 스크리닝 LP 최소 14일 전에 투여해야 합니다.
ALS 참가자의 경우:
- 스크리닝 전 최소 30일 또는 최소 1주기 동안 ALS에 대한 FDA 승인 치료를 복용하지 않거나 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
- ALSFRS-R 점수 ≥ 27
- 적어도 매일 집 안에서 걸을 수 있는 것으로 정의되는 보행이 가능해야 합니다. 보행 보조 장치의 사용이 허용됩니다. 일부 휠체어 사용도 허용됩니다.
- 연구자의 의견으로 기대 수명이 12개월 이상인 경우
AD가 있는 참가자의 경우:
- MoCA 점수 ≥ 8
- 참가자는 방문할 때마다 동행하고 사전 동의 문서에 공동 서명할 수 있는 연구 파트너가 있어야 합니다.
- 스크리닝 전 최소 30일 동안 AD에 대한 FDA 승인 치료제를 복용하지 않거나 안정적인 용량을 유지해야 합니다. 참가자는 Aducanumab을 복용할 수 없습니다(제외 기준 #15 참조).
- 조사자의 의견에 따라 의학적으로 LP를 겪을 수 있는 능력(예: 출혈 장애 없음, 국소 마취제에 대한 알레르기, LP를 어렵게 만들 수 있는 이전의 요추 수술, LP 부위 또는 그 근처의 피부 감염, 높은 두개내압의 증거 또는 예상되는 LP의 위치를 잡기 어려움).
정보에 입각한 동의를 제공하고 연구 절차를 따를 수 있습니다.
- 참가자가 정보에 입각한 동의를 제공할 능력이 부족한 경우, 참가자의 대리 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻고 참가자로부터 동의를 얻습니다.
제외 기준
심사 평가 중 다음 기준 중 하나를 충족하는 연구 참가자는 연구 참여에서 제외됩니다.
- 임상시험 기간 동안 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중인 여성
- ALS 또는 AD 이외의 임의의 불안정한 임상적으로 유의한 의학적 상태(예를 들어, 심근 경색, 협심증, 울혈성 심부전 또는 적극적 치료를 받고 있는 신생물을 포함하되 이에 국한되지 않는 기준선으로부터 6개월 이내).
- 다음을 제외한 활성 암 또는 암 병력: 기저 세포 암종, 자궁 경부 암종, 전립선 암종 또는 근치적으로 치료되고 최소 5년 동안 질병 재발의 증거가 없는 기타 악성 종양. 활동성 암에는 참가자의 안전과 수명에 악영향을 미치거나 약물 간 상호 작용 가능성을 만들거나 연구 결과의 해석을 손상시킬 수 있는 현재 질병 징후 또는 치료법이 있는 암이 포함됩니다.
- 게실염 또는 장 천공의 병력.
- 지난 5년 이내 또는 65세 이후 활동성 궤양성 대장염, 크론병 및 소화성 궤양 병력.
- 조사관의 의견에 따라 국소 감염을 포함한 활동성, 심각한 감염.
- 잠복성 또는 활동성 결핵(TB) 양성. 참고: 잠복성 또는 활동성 TB 병력이 있는 환자는 연구 참여 전에 기록된 적절한 치료 과정을 거쳐야 합니다.
- 활동성 B형 또는 C형 간염 감염의 증거.
- 심각한 간 또는 신장 장애의 병력.
- eGFR < 60mL/분/1.73m2
선별 검사실 검사에서 다음과 같은 특정 이상이 있는 경우:
- ALT 또는 AST >2.5x 정상 상한(ULN)
- 알칼리성 포스파타제(ALP) ≥2x ULN
- 총 빌리루빈 ≥1.5x ULN, 참고: 길버트병에 이차적으로 빌리루빈이 상승한 환자는 연구에 참여할 자격이 있습니다.
- 헤모글로빈
- 총 백혈구 수
- 호중구 감소증(절대 호중구 수[ANC]
- 림프구 감소증(림프구 수
- 혈소판 감소증(혈소판
- 비타민 B12, 갑상선 자극 호르몬(TSH) 또는 인지 기능 장애에 기여할 수 있는 기타 일반적인 실험실 매개변수의 실험실 이상
- 폐색전증(유발성 또는 비유발성) 또는 심부 정맥 혈전증의 개인력 또는 일차 가족 구성원의 비유발성 폐색전증 병력.
- 연구자의 의견에 따라 참가자의 안전을 위협할 수 있는 항응고제 치료.
- 바리시티닙을 사용한 이전 요법.
강력한 유기 음이온 수송체 3(OAT3) 억제제(예: 프로베네시드) 또는 5.5 반감기 또는 스크리닝 30일 중 더 긴 기간 내의 기타 금지 약물(섹션 6.7.1 참조)의 현재 사용.
- AD 참가자의 경우: 현재 Aducanumab을 사용 중이거나 스크리닝 30일 이내.
- 5.5 반감기 또는 스크리닝 30일 중 더 긴 기간 내에 AD 또는 ALS에 대한 기타 실험적 개입을 받는 경우.
- 영구적인 인공호흡 사용(기관절개술을 통한 침습적 인공호흡 또는 BiPAP 등을 통한 하루 22시간 이상의 비침습적 인공호흡).
- 스크리닝 전 8주 이내에 모든 대수술을 받았거나 연구자의 의견으로는 환자에게 허용할 수 없는 위험을 초래할 연구 동안 대수술이 필요할 것입니다. 참고: 위루관 및 정맥 포트의 배치는 대수술로 간주되지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 바리시티닙
처음 8주 동안 매일 1회 Baricitinib 2mg을 경구 투여한 후 16주 동안 매일 1회 Baricitinib 4mg을 경구 투여합니다.
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각 참가자는 24주 동안 오픈 라벨 바리시티닙으로 치료를 받게 됩니다.
참가자는 처음 8주 동안 매일 경구로 2mg의 바리시티닙을, 나머지 16주 동안 매일 경구로 4mg의 바리시티닙을 투여받습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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바리시티닙의 CSF 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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바리시티닙 2mg 및 4mg 경구 투여 2시간 후 참가자의 CSF에서 바리시티닙의 총 수치.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF CCL2 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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염증성 바이오마커 CCL2는 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CSF 단백질-키나아제 R(PKR) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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염증성 바이오마커 PKR 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 포스포-PKR(pPKR) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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염증성 바이오마커 인-PKR 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF pPKR/PKR 비율 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화된 염증성 바이오마커 pPKR/PKR의 비율.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10(CXCL10) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 염증성 바이오마커 CXCL10 단백질이 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 인터페론 감마(IFNG) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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염증성 바이오마커 IFNG 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 인터류킨-6(IL-6) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 염증성 바이오마커 IL-6 단백질이 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43) 혈장 수준
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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TDP-43 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 혈장에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 신경필라멘트 경쇄(NfL) 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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뉴런 사망 바이오마커 NfL 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 타우 농도
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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뉴런 사망 바이오마커 타우 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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CSF 포스포-타우(pTau)
기간: 기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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뉴런 사망 바이오마커 pTau 단백질은 기준선에 비해 2mg의 4mg 경구 투여 후 참가자의 CSF에서 정량화되었습니다.
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기준선, 8주 및 16주에 측정, 연구 완료 시 보고된 결과
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부작용의 발생률
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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조사관은 전체 및 AD 및 ALS 참가자들 사이에서 개별적으로 임상 및 실험실 값에서 치료-응급 부작용, 치료-응급 심각한 부작용 및 치료-응급 임상적으로 유의미한 이상의 발생을 정량화할 것이다.
AE는 일관된 버전의 MedDRA 라이브러리에서 시스템 장기 등급 및 선호 용어로 코드화되고 특정 유형의 사건을 경험한 참가자의 비율 및 사건 수로 요약됩니다.
중증도의 분포, 연구 개입과의 관계, 연구 개입과 관련하여 취해진 조치 및 모든 치료 긴급 부작용의 결과가 표로 작성됩니다.
시험 참가자의 부작용 비율은 패키지 삽입물에 기록된 부작용 빈도와 비교됩니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Rodriguez S, Sahin A, Schrank BR, Al-Lawati H, Costantino I, Benz E, Fard D, Albers AD, Cao L, Gomez AC, Evans K, Ratti E, Cudkowicz M, Frosch MP, Talkowski M, Sorger PK, Hyman BT, Albers MW. Genome-encoded cytoplasmic double-stranded RNAs, found in C9ORF72 ALS-FTD brain, propagate neuronal loss. Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eaaz4699. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4699.
- Rodriguez S, Hug C, Todorov P, Moret N, Boswell SA, Evans K, Zhou G, Johnson NT, Hyman BT, Sorger PK, Albers MW, Sokolov A. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Feb 15;12(1):1033. doi: 10.1038/s41467-021-21330-0.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NADALS
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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