Ensayo de cesta de la enfermedad de Alzheimer neurodegenerativa y la esclerosis lateral amiotrófica (NADALS) (NADALS)
Ensayo de prueba de concepto de cesta de la enfermedad de Alzheimer neurodegenerativa y la esclerosis lateral amiotrófica (NADALS) que incluye a individuos asintomáticos que usan baricitinib
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción general del ensayo clínico: muchas enfermedades neurodegenerativas asociadas con la edad, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), están asociadas con un aumento de la señalización inflamatoria en el sistema nervioso central. Si bien existe una creciente evidencia de que la activación de la señalización inflamatoria conduce a la muerte neuronal en modelos basados en células y conduce a signos y síntomas de neurodegeneración en modelos animales, hasta la fecha no se han encontrado medicamentos antiinflamatorios modificadores de la enfermedad para la EA o la ELA. Estudios observacionales recientes de medicamentos antiinflamatorios utilizados para tratar la artritis reumatoide sugieren el potencial de estos medicamentos para prevenir el diagnóstico de EA.
Este es un ensayo de baricitinib abierto basado en biomarcadores en individuos con deterioro cognitivo leve (MCI), deterioro cognitivo subjetivo (SCD), AD, ALS o portadores asintomáticos de un gen causante de ALS, como una expansión de hexanucleótido en el gen C9ORF72. El baricitinib a 2 mg por día está aprobado por la FDA en los Estados Unidos (EE. UU.) para la artritis reumatoide. Baricitinib a 4 mg por día está aprobado y tiene autorización de uso de emergencia por parte de la FDA para COVID-19 en los EE. UU. Cada participante será tratado con baricitinib de etiqueta abierta durante 24 semanas. Ningún paciente recibirá un placebo. Los participantes recibirán baricitinib 2 mg al día por vía oral durante las primeras 8 semanas y baricitinib 4 mg al día por vía oral durante las 16 semanas restantes. A los participantes se les realizará una punción lumbar (LP) en la selección y se examinará el líquido cefalorraquídeo (LCR) para determinar la elegibilidad del estudio. Los participantes se inscribirán si su biomarcador inflamatorio de nivel de LCR cumple con los requisitos de umbral y si cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad. Todos los participantes inscritos deben haber recibido una primera dosis de la vacuna contra el herpes zóster recombinante (RZV; también conocida como Shingrix) en los 4 años anteriores al inicio del tratamiento. En el transcurso de la prueba de 32 semanas, habrá un total de 8 visitas. Se recolectará sangre en 7 visitas, orina y LCR en 4 visitas. Los resultados clínicos se medirán en 2 visitas.
Justificación: la evidencia convergente revela que la señalización inflamatoria es sólidamente activa dentro del sistema nervioso central de subgrupos de pacientes con EA y ELA, tanto en cerebros autopsiados como en perfiles de LCR de pacientes vivos. Además, los investigadores encuentran biomarcadores de señalización inflamatoria en el LCR de un subconjunto de pacientes con EA y ELA. Baricitinib, un fármaco aprobado por la FDA para la artritis reumatoide, rescató los biomarcadores inflamatorios y la muerte de células neurales en un modelo de cultivo de células neurales humanas de muerte mediada por inflamación de una manera dependiente de la dosis. Independientemente, en estudios de biología computacional de perfiles de expresión génica de cerebros con EA denominados DRIAD (reutilización de fármacos en la EA), baricitinib se encontraba entre los principales fármacos que revertían las acciones de la EA. Los investigadores han caracterizado una firma de señalización inflamatoria en el cerebro y el LCR de pacientes con EA y ELA que es específica de este mecanismo inflamatorio de muerte neuronal.
Este trabajo ha sentado las bases para el diseño de un ensayo mecanicista basado en biomarcadores. En este ensayo, los investigadores evaluarán el inhibidor de JAK baricitinib aprobado por la FDA mediante un diseño de dosis creciente. Baricitinib es un medicamento oral aprobado por la FDA para la artritis reumatoide en una dosis diaria de 2 mg y un uso de emergencia autorizado por la FDA para COVID-19 en una dosis diaria de 4 mg. El ensayo determinará si baricitinib a 2 mg por día, 4 mg por día, o ambos, ingresa al líquido cefalorraquídeo y alcanza niveles terapéuticos, así como si reduce los biomarcadores inflamatorios en el LCR de pacientes con riesgo o con EA y con riesgo de o con ELA. Si este ensayo de fase I/II demuestra que baricitinib es seguro en pacientes con EA y ELA y alcanza niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo determinados por la concentración del fármaco y los biomarcadores farmacodinámicos, entonces un ensayo clínico de fase III podría evaluar los resultados clínicos en pacientes con EA y ELA. , o ambos estarían justificados.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02129
- Massachusetts General Hospital - ALS Site
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Charlestown, Massachusetts, Estados Unidos, 02129
- Massachusetts General Hospital - AD Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
Los participantes del estudio que cumplan con todos los siguientes criterios podrán inscribirse en el estudio:
Debe tener entre 55 y 90 años, inclusive, y tener uno de los siguientes:
- Deterioro cognitivo subjetivo (SCD)
- Trastorno neurocognitivo menor (deterioro cognitivo leve (DCL))
- Trastorno neurocognitivo mayor (EA posible o probable) O
Debe tener entre 18 y 80 años, inclusive, y tener uno de los siguientes:
- ELA esporádica o familiar diagnosticada como posible, probable, probable o definitiva respaldada por laboratorio según la definición de los criterios revisados de El Escorial
- Portador asintomático de una mutación causante de ELA según los resultados de las pruebas genéticas certificadas por CLIA (sitio MGH únicamente)
- Cribado Nivel en LCR de nivel CCL2 ≥ 250 pg/mL
Registros de vacunación actualizados según las pautas de los CDC
- Las vacunas de rutina deben administrarse al menos 14 días antes de cualquier visita de estudio con un LP.
- Debe haber recibido la vacuna contra el zoster recombinante (RZV, también conocida como Shingrix) dentro de los 4 años anteriores a la inscripción. Nota: solo se necesita una dosis de RZV antes de la visita inicial.
Debe estar completamente vacunado contra COVID-19 según las pautas de los CDC
- Si un participante planea recibir una vacuna de refuerzo de COVID-19, debe administrarse un mínimo de 14 días antes de la LP de selección.
Para participantes con ELA:
- No debe estar tomando o estar en una dosis estable de cualquier tratamiento aprobado por la FDA para la ELA durante al menos 30 días o al menos 1 ciclo antes de la selección.
- Puntuación ALSFRS-R ≥ 27
- Debe ser ambulatorio, definido como capaz de caminar al menos dentro de la casa todos los días. Se permite el uso de dispositivos de asistencia para la marcha. También se permite algún uso de silla de ruedas.
- Mayor de 12 meses de esperanza de vida en opinión del investigador
Para participantes con AD:
- Puntuación MoCA ≥ 8
- El participante debe tener un compañero de estudio que pueda acompañarlo a cada visita y firmar conjuntamente cualquier documento de consentimiento informado.
- No debe estar tomando o estar en una dosis estable de cualquier tratamiento aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer durante al menos 30 días antes de la selección. Los participantes no pueden estar tomando Aducanumab (consulte el criterio de exclusión n.º 15).
- Capacidad para someterse médicamente a una PL según la opinión del investigador (p. ej., sin trastornos hemorrágicos, alergia a los anestésicos locales, cirugía lumbar previa que podría dificultar la PL, infección de la piel en o cerca del sitio de la PL, evidencia de presión intracraneal alta o dificultad para ponerse en posición para LP).
Capaz de proporcionar consentimiento informado y seguir los procedimientos del estudio.
- En el caso de que un participante carezca de la capacidad de dar su consentimiento informado, se obtendrá el consentimiento informado del representante sustituto del participante y el asentimiento del participante.
Criterio de exclusión
Los participantes del estudio que cumplan cualquiera de los siguientes criterios durante las evaluaciones de selección serán excluidos de participar en el estudio:
- Mujeres que están embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el ensayo
- Cualquier condición médica inestable clínicamente significativa que no sea ALS o AD (p. ej., dentro de los seis meses posteriores al inicio, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva o neoplasia en tratamiento activo).
- Cáncer activo o antecedentes de cáncer, excepto los siguientes: carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de próstata in situ u otras neoplasias malignas tratadas curativamente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante al menos 5 años. El cáncer activo incluye cánceres con manifestaciones actuales de la enfermedad o terapia que podría afectar negativamente la seguridad y la longevidad de los participantes, crear la posibilidad de interacciones farmacológicas o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.
- Antecedentes de diverticulitis o perforación intestinal.
- Colitis ulcerosa activa, enfermedad de Crohn y antecedentes de enfermedad de úlcera péptica en los últimos 5 años o después de los 65 años.
- Infección grave activa, incluida la infección localizada a juicio del investigador.
- Positivo para tuberculosis (TB) latente o activa. Nota: Los pacientes con antecedentes de TB latente o activa deben haber tenido un curso de tratamiento adecuado documentado antes de la participación en el estudio.
- Evidencia de infección activa por hepatitis B o C.
- Antecedentes de insuficiencia hepática o renal grave.
- FGe < 60 ml/min/1,73 m2
Tiene alguna de las siguientes anomalías específicas en las pruebas de laboratorio de detección:
- ALT o AST >2,5 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
- Fosfatasa alcalina (ALP) ≥2x LSN
- Bilirrubina total ≥1,5x ULN, Nota: los pacientes con bilirrubina elevada secundaria a la enfermedad de Gilbert son elegibles para participar en el estudio.
- Hemoglobina
- Recuento total de glóbulos blancos
- Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos [ANC]
- Linfopenia (recuento de linfocitos
- Trombocitopenia (plaquetas
- Anomalías de laboratorio en vitamina B12, hormona estimulante de la tiroides (TSH) u otros parámetros de laboratorio comunes que podrían contribuir a la disfunción cognitiva
- Antecedentes personales de embolia pulmonar (provocada o no provocada) o trombosis venosa profunda, o antecedentes de embolia pulmonar no provocada en un familiar de primer grado.
- Tratamiento con anticoagulantes que, a juicio del investigador, comprometerían la seguridad del participante.
- Terapia previa con baricitinib.
Uso actual de inhibidores potentes del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) (p. ej., probenecid) u otros medicamentos prohibidos (consulte la Sección 6.7.1) dentro de las semividas de 5,5 o 30 días después de la selección, lo que sea más largo.
- Para participantes con AD: uso actual de Aducanumab o dentro de los 30 días posteriores a la selección.
- Recibir otras intervenciones experimentales para AD o ALS dentro de las 5.5 vidas medias o 30 días de la selección, lo que sea más largo.
- Uso de ventilación asistida permanente (ventilación invasiva a través de traqueostomía, o >22 horas de ventilación no invasiva por día, por ejemplo, a través de BiPAP).
- Haber tenido alguna cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o requerirá una cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el paciente. Nota: La colocación de una sonda de gastrostomía y un puerto intravenoso no se consideran cirugía mayor.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Baricitinib
Baricitinib 2 mg administrados por vía oral una vez al día durante las primeras 8 semanas, seguido de baricitinib 4 mg administrados por vía oral una vez al día durante 16 semanas.
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Cada participante será tratado con baricitinib de etiqueta abierta durante 24 semanas.
Los participantes recibirán 2 mg de baricitinib por vía oral al día durante las primeras 8 semanas y 4 mg de baricitinib por vía oral al día durante las 16 semanas restantes.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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LCR Concentración de baricitinib
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Niveles totales de baricitinib en el LCR de los participantes 2 horas después de la administración oral de 2 mg y 4 mg de baricitinib.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de CCL2 en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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El biomarcador inflamatorio CCL2 se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de proteína-quinasa R (PKR) en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína PKR del biomarcador inflamatorio se cuantificó en el líquido cefalorraquídeo de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de fosfo-PKR (pPKR) en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína fosfo-PKR del biomarcador inflamatorio se cuantificó en el líquido cefalorraquídeo de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Relación pPKR/PKR en LCR Concentración
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La relación de los biomarcadores inflamatorios pPKR/PKR cuantificados en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg de 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de ligando 10 de quimiocinas con motivo C-X-C en LCR (CXCL10)
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína biomarcador inflamatorio CXCL10 se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de interferón gamma (IFNG) en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína IFNG del biomarcador inflamatorio se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con la línea de base.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de interleucina-6 (IL-6) en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína biomarcadora inflamatoria IL-6 se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con el valor inicial.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Niveles plasmáticos de la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43)
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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La proteína TDP-43 se cuantificó en el plasma de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con la línea de base.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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El biomarcador de muerte neuronal, la proteína NfL, se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con la línea de base.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Concentración de tau en LCR
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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El biomarcador de muerte neuronal, la proteína Tau, se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con la línea de base.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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LCR fosfo-tau (pTau)
Periodo de tiempo: Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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El biomarcador de muerte neuronal, la proteína pTau, se cuantificó en el LCR de los participantes después de una dosis oral de 2 mg o 4 mg en relación con la línea de base.
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Medido al inicio, 8 semanas y 16 semanas, resultados informados al finalizar el estudio
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Incidencia de efectos adversos
Periodo de tiempo: Al finalizar los estudios, un promedio de 1 año
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Los investigadores cuantificarán la ocurrencia de eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos graves emergentes del tratamiento y anomalías clínicamente significativas emergentes del tratamiento en los valores clínicos y de laboratorio, tanto en general como entre los participantes de AD y ALS por separado.
Los AE se codificarán según la clase de órganos del sistema y los términos preferidos de una versión coherente de la biblioteca MedDRA y se resumirán como recuentos de eventos y proporciones de participantes que experimentan un tipo de evento determinado.
Se tabulará la distribución de la gravedad, la relación con la intervención del estudio, las medidas tomadas con respecto a la intervención del estudio y el resultado de todos los efectos adversos emergentes del tratamiento.
La tasa de efectos adversos en los participantes del ensayo se comparará con la frecuencia de los efectos adversos documentados en el prospecto.
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Al finalizar los estudios, un promedio de 1 año
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rodriguez S, Sahin A, Schrank BR, Al-Lawati H, Costantino I, Benz E, Fard D, Albers AD, Cao L, Gomez AC, Evans K, Ratti E, Cudkowicz M, Frosch MP, Talkowski M, Sorger PK, Hyman BT, Albers MW. Genome-encoded cytoplasmic double-stranded RNAs, found in C9ORF72 ALS-FTD brain, propagate neuronal loss. Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eaaz4699. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4699.
- Rodriguez S, Hug C, Todorov P, Moret N, Boswell SA, Evans K, Zhou G, Johnson NT, Hyman BT, Sorger PK, Albers MW, Sokolov A. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Feb 15;12(1):1033. doi: 10.1038/s41467-021-21330-0.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Desordenes mentales
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades metabólicas
- Trastornos neurocognitivos
- Trastornos cognitivos
- Tauopatías
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedades de la médula espinal
- Proteinopatías TDP-43
- Deficiencias de proteostasis
- Enfermedad de la neuronas motoras
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Disfunción congnitiva
- Enfermedad de Alzheimer
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Demencia
- Demencia frontotemporal con enfermedad de neuronas motoras
- baricitinib
Otros números de identificación del estudio
- NADALS
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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