Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Нейродегенеративная болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (NADALS) Basket Trial (NADALS)

26 июня 2026 г. обновлено: Mark W Albers, Massachusetts General Hospital

Нейродегенеративная болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (NADALS) Корзина для подтверждения концепции Испытание, включающее бессимптомных лиц, использующих барицитиниб

Это открытое основанное на биомаркерах комплексное исследование барицитиниба у людей с субъективными когнитивными расстройствами, легкими когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера (БА), боковым амиотрофическим склерозом (БАС) или бессимптомными носителями гена, связанного с БАС, такими как экспансия гексануклеотидов в гене C9ORF72 с признаками аномальной воспалительной передачи сигналов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на исходном уровне. Каждый участник будет получать барицитиниб в течение 24 недель; плацебо не дадут. Участники будут получать барицитиниб по 2 мг в день внутрь в течение первых 8 недель и барицитиниб по 4 мг в день внутрь в течение оставшихся 16 недель. Это испытание для подтверждения концепции установит, достигает ли барицитиниб в дозе 2 мг в день, 4 мг в день или обоих препаратов терапевтический уровень в спинномозговой жидкости и подавляет ли воспалительные биомаркеры, связанные с передачей сигналов интерферона типа I, среди участников исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Обзор клинических испытаний. Многие возрастные нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера (БА) и боковой амиотрофический склероз (БАС), связаны с повышенной воспалительной сигнализацией в центральной нервной системе. В то время как появляется все больше доказательств того, что активация воспалительной сигнализации приводит к гибели нейронов в клеточных моделях и приводит к признакам и симптомам нейродегенерации в моделях на животных, до настоящего времени не было обнаружено противовоспалительных препаратов, модифицирующих заболевание при БА или БАС. Недавние обсервационные исследования противовоспалительных препаратов, используемых для лечения ревматоидного артрита, предполагают потенциал этих препаратов для предотвращения диагноза БА.

Это открытое корзиночное исследование барицитиниба, основанное на биомаркерах, у лиц с легкими когнитивными нарушениями (MCI), субъективным снижением когнитивных функций (SCD), AD, ALS или бессимптомными носителями гена, вызывающего ALS, такого как экспансия гексануклеотидов в ген C9ORF72. Барицитиниб в дозе 2 мг в день одобрен FDA в США для лечения ревматоидного артрита. Барицитиниб в дозе 4 мг в день одобрен и имеет разрешение FDA на экстренное использование для лечения COVID-19 в США. Каждый участник будет получать открытое лечение барицитинибом в течение 24 недель. Ни один пациент не получит плацебо. Участники будут получать барицитиниб по 2 мг в день внутрь в течение первых 8 недель и барицитиниб по 4 мг в день внутрь в течение оставшихся 16 недель. Участникам будет сделана люмбальная пункция (ЛП) при скрининге, а спинномозговая жидкость (ЦСЖ) будет исследована на соответствие требованиям исследования. Участники будут зачислены, если их воспалительный биомаркер уровня спинномозговой жидкости соответствует пороговым требованиям и если они соответствуют всем другим критериям приемлемости. Все зарегистрированные участники должны были получить первую дозу рекомбинантной вакцины против опоясывающего лишая (RZV; также известная как Shingrix) в течение 4 лет до начала лечения. В течение 32-недельного испытания будет в общей сложности 8 посещений. Кровь будет собираться при 7 посещениях, моча и ЦСЖ будут собираться при 4 посещениях. Клинические результаты будут оцениваться при 2 посещениях.

Обоснование: Сходящиеся данные показывают, что воспалительная сигнализация сильно активна в центральной нервной системе подгрупп пациентов с БА и БАС, как в аутопсийном мозге, так и в профилях спинномозговой жидкости живых пациентов. Более того, исследователи обнаруживают биомаркеры воспалительной сигнализации в спинномозговой жидкости подгруппы пациентов с БА и БАС. Барицитиниб, одобренный FDA препарат для лечения ревматоидного артрита, восстанавливал воспалительные биомаркеры и гибель нервных клеток в модели смерти, опосредованной воспалением, в культуре нервных клеток человека дозозависимым образом. Независимо от этого, в исследованиях компьютерной биологии профилей экспрессии генов мозга при БА, названных DRIAD (повторное использование лекарств при БА), барицитиниб был среди ведущих препаратов, которые обращали вспять действие БА. Исследователи охарактеризовали сигнатуру воспалительной передачи сигналов в головном мозге и спинномозговой жидкости пациентов с БА и БАС, которая специфична для этого воспалительного механизма гибели нейронов.

Эта работа заложила основу для разработки механистического исследования, основанного на биомаркерах. В этом испытании исследователи будут оценивать одобренный FDA ингибитор JAK барицитиниб, используя дизайн с возрастающей дозой. Барицитиниб — это пероральный препарат, одобренный FDA для лечения ревматоидного артрита в суточной дозе 2 мг, и одобренный FDA для экстренного использования при COVID-19 в суточной дозе 4 мг. В ходе исследования будет определено, проникает ли барицитиниб в дозе 2 мг в день или 4 мг в день, или и то и другое, в спинномозговую жидкость и достигает терапевтических уровней, а также снижает ли он биомаркеры воспаления в спинномозговой жидкости у пациентов с риском БА или с БА и с риском развития БА. или с БАС. Если это исследование фазы I/II продемонстрирует, что барицитиниб безопасен для пациентов с БА и БАС, и достигает терапевтических уровней в спинномозговой жидкости, что определяется концентрацией препарата и фармакодинамическими биомаркерами, то клиническое исследование фазы III должно оценить клинические исходы у пациентов с БА и БАС. , или оба будут гарантированы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

17

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02129
        • Massachusetts General Hospital - ALS Site
      • Charlestown, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02129
        • Massachusetts General Hospital - AD Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 90 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения

Участники исследования, отвечающие всем следующим критериям, будут допущены к участию в исследовании:

  1. Должен быть в возрасте 55-90 лет включительно и иметь одно из следующего:

    • Субъективное снижение когнитивных функций (SCD)
    • Незначительное нейрокогнитивное расстройство (легкие когнитивные нарушения (MCI))
    • Серьезное нейрокогнитивное расстройство (возможный или вероятный БА) ИЛИ

    Должен быть в возрасте от 18 до 80 лет включительно и иметь одно из следующего:

    • Спорадический или семейный БАС, диагностированный как возможный, лабораторно подтвержденный, вероятный, вероятный или определенный в соответствии с пересмотренными критериями Эль-Эскориала.
    • Бессимптомное носительство мутации, вызывающей БАС, согласно результатам генетического тестирования, сертифицированным CLIA (только сайт MGH)
  2. Скрининг уровня CSF уровня CCL2 ≥ 250 пг/мл

  3. Актуальные записи о прививках в соответствии с рекомендациями CDC

    • Плановые вакцинации следует проводить как минимум за 14 дней до любого исследовательского визита с ВП.
  4. Необходимо получить рекомбинантную вакцину против опоясывающего лишая (RZV, также известную как Shingrix) в течение 4 лет до регистрации. Примечание. Перед базовым визитом требуется только одна доза RZV.

  5. Должен быть полностью вакцинирован от COVID-19 в соответствии с рекомендациями CDC.

    • Если участник планирует получить повторную прививку от COVID-19, ее следует сделать как минимум за 14 дней до скрининга LP.

  6. Для участников с БАС:

    • Должен либо не принимать, либо принимать стабильную дозу любого одобренного FDA лечения БАС в течение как минимум 30 дней или как минимум за 1 цикл до скрининга.
    • Оценка ALSFRS-R ≥ 27
    • Должен быть амбулаторным, определяемым как способность ходить, по крайней мере, в пределах дома каждый день. Разрешается использование вспомогательных устройств для ходьбы. Также допускается некоторое использование инвалидной коляски.
    • Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев, по мнению исследователя

    Для участников с БА:

    • Оценка MoCA ≥ 8
    • У участника должен быть партнер по исследованию, который может сопровождать его при каждом посещении и подписывать любой документ об информированном согласии.
    • Должен либо не принимать, либо принимать стабильную дозу любого одобренного FDA лечения БА в течение как минимум 30 дней до скрининга. Участники не могут принимать адуканумаб (см. критерий исключения № 15).
  7. Возможность проведения люмбальной липосакции по медицинским показаниям, по мнению исследователя (например, отсутствие нарушений свертываемости крови, аллергия на местные анестетики, предшествующая операция на поясничном отделе, которая может затруднить люмбальную анестезию, кожная инфекция в месте люмбальной липосакции или рядом с ней, признаки высокого внутричерепного давления или ожидаемая трудности с получением позиции для LP).

  8. Способен дать информированное согласие и следовать процедурам исследования.

    • В случае, если участник не может предоставить информированное согласие, информированное согласие будет получено от замещающего представителя участника и согласие от участника.

Критерий исключения

Участники исследования, отвечающие любому из следующих критериев во время скрининговых оценок, будут исключены из участия в исследовании:

  1. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования
  2. Любое нестабильное клинически значимое заболевание, кроме БАС или БА (например, в течение шести месяцев после исходного уровня, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, стенокардию, застойную сердечную недостаточность или новообразование, подвергающееся активному лечению).
  3. Активный рак или рак в анамнезе, за исключением следующих: базально-клеточная карцинома, карцинома шейки матки in situ, карцинома предстательной железы in situ или другие злокачественные новообразования, пролеченные радикально и без признаков рецидива заболевания в течение как минимум 5 лет. Активный рак включает рак с текущими проявлениями заболевания или терапией, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность и продолжительность жизни участников, создать потенциал для лекарственного взаимодействия или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.
  4. Дивертикулит или перфорация кишечника в анамнезе.
  5. Активный язвенный колит, болезнь Крона и язвенная болезнь в анамнезе в течение последних 5 лет или старше 65 лет.
  6. Активная, серьезная инфекция, включая локализованную инфекцию, по мнению исследователя.
  7. Положительный результат на латентный или активный туберкулез (ТБ). Примечание. Пациенты с латентным или активным туберкулезом в анамнезе должны пройти адекватный курс лечения, задокументированный до участия в исследовании.
  8. Признаки активного гепатита В или С.
  9. История тяжелой печеночной или почечной недостаточности.
  10. рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2

  11. Иметь какие-либо из следующих специфических отклонений при скрининговых лабораторных тестах:

    • АЛТ или АСТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥2x ВГН
    • Общий билирубин ≥1,5x ULN. Примечание: пациенты с повышенным билирубином, вторичным по отношению к болезни Жильбера, имеют право участвовать в исследовании.
    • гемоглобин
    • Общее количество лейкоцитов
    • Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [АНК]
    • Лимфопения (количество лимфоцитов
    • Тромбоцитопения (тромбоциты
    • Лабораторные отклонения от нормы витамина B12, тиреотропного гормона (ТТГ) или других общих лабораторных параметров, которые могут способствовать когнитивной дисфункции.
  12. Личная история легочной эмболии (спровоцированной или неспровоцированной) или тромбоза глубоких вен, или история неспровоцированной легочной эмболии у члена семьи первой степени родства.
  13. Лечение антикоагулянтами, которое, по мнению исследователя, поставило бы под угрозу безопасность участника.
  14. Предыдущая терапия барицитинибом.

  15. Текущее использование сильных ингибиторов переносчика органических анионов 3 (OAT3) (например, пробенецид) или других запрещенных препаратов (см. Раздел 6.7.1) в течение 5,5 периодов полувыведения или 30 дней после скрининга, в зависимости от того, что дольше.

    • Для участников с AD: текущее использование адуканумаба или в течение 30 дней после скрининга.
  16. Прием других экспериментальных вмешательств по поводу БА или БАС в течение 5,5 периодов полураспада или 30 дней после скрининга, в зависимости от того, что дольше.
  17. Использование постоянной вспомогательной вентиляции (инвазивная вентиляция через трахеостому или >22 часов неинвазивной вентиляции в день, например, через BiPAP).
  18. Имели какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 8 недель до скрининга или потребуется серьезное хирургическое вмешательство во время исследования, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для пациента. Примечание. Установка гастростомической трубки и внутривенного порта не считается серьезной операцией.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Барицитиниб
Барицитиниб в дозе 2 мг перорально один раз в день в течение первых 8 недель, затем барицитиниб в дозе 4 мг перорально один раз в день в течение 16 недель.
Лекарство: Барицитиниб
Каждый участник будет получать открытое лечение барицитинибом в течение 24 недель. Участники будут получать 2 мг барицитиниба перорально ежедневно в течение первых 8 недель и 4 мг барицитиниба перорально ежедневно в течение оставшихся 16 недель.
Другие имена:
  • Олумиант
  • LY3009104
  • ИНКБ28050

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация барицитиниба в спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Общие уровни барицитиниба в спинномозговой жидкости участников через 2 часа после перорального приема 2 мг и 4 мг барицитиниба.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
CSF CCL2 Концентрация
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Воспалительный биомаркер CCL2 количественно определяли в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг относительно исходного уровня.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Протеинкиназа R CSF (PKR) Концентрация
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок воспалительного биомаркера PKR, количественно определенный в ЦСЖ участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг относительно исходного уровня.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Фосфо-PKR (pPKR) в спинномозговой жидкости Концентрация
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок фосфо-PKR, являющийся воспалительным биомаркером, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Соотношение pPKR/PKR в спинномозговой жидкости Концентрация
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Соотношение воспалительных биомаркеров pPKR/PKR, определенное в ЦСЖ участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг, относительно исходного уровня.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
CSF мотив C-X-C хемокиновый лиганд 10 (CXCL10) Концентрация
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок CXCL10, являющийся биомаркером воспаления, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Концентрация гамма-интерферона в спинномозговой жидкости (ИФНГ)
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок IFNG, биомаркер воспаления, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Концентрация интерлейкина-6 (ИЛ-6) в спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок IL-6, являющийся биомаркером воспаления, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
TAR ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43) Уровни в плазме
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок TDP-43 определяли количественно в плазме участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг относительно исходного уровня.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Концентрация легкой цепи нейрофиламента (NfL) спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок NfL, являющийся биомаркером гибели нейронов, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Концентрация тау в спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Тау-белок, биомаркер гибели нейронов, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Фосфо-тау в спинномозговой жидкости (pTau)
Временное ограничение: Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Белок pTau, биомаркер гибели нейронов, определяли количественно в спинномозговой жидкости участников после пероральной дозы 2 мг или 4 мг по сравнению с исходным уровнем.
Измерено на исходном уровне, через 8 недель и 16 недель, результаты сообщаются по завершении исследования.
Частота побочных эффектов
Временное ограничение: По завершении обучения, в среднем 1 год
Исследователи будут количественно оценивать возникновение нежелательных явлений, возникающих при лечении, серьезных нежелательных явлений, возникающих при лечении, и клинически значимых отклонений, возникающих при лечении, в клинических и лабораторных показателях как в целом, так и среди участников БА и БАС отдельно. НЯ будут кодироваться в соответствии с классом системы органов и предпочтительными терминами из согласованной версии библиотеки MedDRA и суммироваться как количество событий и доля участников, испытывающих события данного типа. Распределение тяжести, отношение к исследуемому вмешательству, действия, предпринятые в отношении исследуемого вмешательства, и исход всех побочных эффектов, возникающих при лечении, будут занесены в таблицу. Частота побочных эффектов у участников исследования будет сравниваться с частотой побочных эффектов, задокументированных на листке-вкладыше.
По завершении обучения, в среднем 1 год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Massachusetts General Hospital

Соавторы

Congressionally Directed Medical Research Programs

Следователи

  • Главный следователь: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

5 декабря 2022 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 апреля 2025 г.

Завершение исследования (Действительный)

20 июня 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 ноября 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 декабря 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

12 января 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 июня 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 июня 2026 г.

Последняя проверка

1 июня 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NADALS

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Все IPD, лежащие в основе результатов публикации.

Сроки обмена IPD

Набор деидентифицированных данных будет предоставлен исследователям после завершения и полной публикации исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

Все запросы на обмен будут рассмотрены Руководящим комитетом NADALS.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться