Doença de Alzheimer neurodegenerativa e esclerose lateral amiotrófica (NADALS) Basket Trial (NADALS)
Doença de Alzheimer neurodegenerativa e esclerose lateral amiotrófica (NADALS) Prova de conceito de estudo incluindo indivíduos assintomáticos usando baricitinibe
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Visão geral do ensaio clínico: Muitas doenças neurodegenerativas associadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer (DA) e a esclerose lateral amiotrófica (ALS), estão associadas ao aumento da sinalização inflamatória no sistema nervoso central. Embora haja evidências crescentes de que a ativação da sinalização inflamatória leva à morte neuronal em modelos baseados em células e leva a sinais e sintomas de neurodegeneração em modelos animais, nenhum medicamento antiinflamatório modificador da doença para DA ou ELA foi encontrado até o momento. Estudos observacionais recentes de drogas anti-inflamatórias usadas para tratar a artrite reumatóide sugerem o potencial dessas drogas para prevenir o diagnóstico de DA.
Este é um estudo de cesta aberto, baseado em biomarcadores, de baricitinibe em indivíduos com comprometimento cognitivo leve (MCI), declínio cognitivo subjetivo (SCD), DA, ELA ou portadores assintomáticos de um gene causador de ELA, como uma expansão hexanucleotídica em o gene C9ORF72. Baricitinib a 2 mg por dia é aprovado pela FDA nos Estados Unidos (EUA) para artrite reumatóide. Baricitinib a 4 mg por dia é aprovado com autorização de uso emergencial pelo FDA para COVID-19 nos EUA. Cada participante será tratado com baricitinibe aberto por 24 semanas. Nenhum paciente receberá um placebo. Os participantes receberão baricitinibe 2 mg por dia por via oral durante as primeiras 8 semanas e baricitinibe 4 mg por dia por via oral nas 16 semanas restantes. Os participantes terão uma punção lombar (LP) na triagem e o líquido cefalorraquidiano (LCR) será examinado para elegibilidade do estudo. Os participantes serão inscritos se seu biomarcador inflamatório no nível do LCR atender aos requisitos de limite e se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade. Todos os participantes inscritos devem ter recebido uma primeira dose da vacina zoster recombinante (RZV; também conhecida como Shingrix) dentro de 4 anos antes do início do tratamento. Ao longo do teste de 32 semanas, haverá um total de 8 visitas. Sangue será coletado em 7 visitas, urina e LCR serão coletados em 4 visitas. Os resultados clínicos serão medidos em 2 visitas.
Justificativa: Evidências convergentes revelam que a sinalização inflamatória é fortemente ativa no sistema nervoso central de subconjuntos de pacientes com DA e ELA, tanto em cérebros autopsiados quanto em perfis de LCR de pacientes vivos. Além disso, os investigadores encontram biomarcadores de sinalização inflamatória no LCR de um subconjunto de pacientes com DA e ELA. O baricitinibe, um medicamento aprovado pela FDA para artrite reumatoide, resgatou biomarcadores inflamatórios e morte de células neurais em um modelo de cultura de células neurais humanas de morte mediada por inflamação de maneira dose-dependente. Independentemente, em estudos de biologia computacional de perfis de expressão gênica de cérebros com DA, denominados DRIAD (reposicionamento de drogas na DA), o baricitinibe estava entre os principais medicamentos que reverteram as ações da DA. Os investigadores caracterizaram uma assinatura de sinalização inflamatória no cérebro e no LCR de pacientes com DA e ELA que é específica para esse mecanismo inflamatório de morte neuronal.
Este trabalho lançou as bases para a concepção de um ensaio mecanístico orientado por biomarcadores. Neste estudo, os investigadores avaliarão o inibidor de JAK baricitinib, aprovado pela FDA, usando um desenho de dose escalonada. O baricitinibe é um medicamento oral aprovado pela FDA para artrite reumatóide na dosagem diária de 2 mg e o uso de emergência da FDA autorizado para COVID-19 na dosagem diária de 4 mg. O estudo determinará se o baricitinibe a 2 mg por dia 4 mg por dia, ou ambos, entra no líquido cefalorraquidiano e atinge níveis terapêuticos, bem como se reduz os biomarcadores inflamatórios no LCR de pacientes em risco ou com DA e em risco de ou com ELA. Se este estudo de Fase I/II demonstrar que o baricitinibe é seguro em pacientes com DA e ELA e atinge níveis terapêuticos no LCR conforme determinado pela concentração da droga e biomarcadores farmacodinâmicos, então um ensaio clínico de Fase III desenvolvido para avaliar os resultados clínicos em pacientes com DA, pacientes com ELA , ou ambos seriam garantidos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02129
- Massachusetts General Hospital - ALS Site
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Charlestown, Massachusetts, Estados Unidos, 02129
- Massachusetts General Hospital - AD Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
Os participantes do estudo que atenderem a todos os critérios a seguir poderão se inscrever no estudo:
Deve ter entre 55 e 90 anos, inclusive e ter um dos seguintes:
- Declínio cognitivo subjetivo (SCD)
- Transtorno neurocognitivo menor (comprometimento cognitivo leve (MCI))
- Transtorno neurocognitivo maior (DA possível ou provável) OU
Deve ter entre 18 e 80 anos, inclusive e ter um dos seguintes:
- ELA esporádica ou familiar diagnosticada como possível, provável, provável ou definitiva comprovada por laboratório, conforme definido pelos critérios revisados do El Escorial
- Portador assintomático de uma mutação causadora de ELA de acordo com os resultados de testes genéticos certificados pela CLIA (somente local MGH)
- Nível de triagem no LCR do nível de CCL2 ≥ 250 pg/mL
Registros de imunização atualizados de acordo com as diretrizes do CDC
- As vacinações de rotina devem ser administradas no mínimo 14 dias antes de qualquer visita de estudo com um LP
- Deve ter recebido a Vacina Zoster Recombinante (RZV, também conhecida como Shingrix) dentro de 4 anos antes da inscrição. Nota: Apenas uma dose de RZV é necessária antes da visita inicial.
Deve ser totalmente vacinado para COVID-19 de acordo com as diretrizes do CDC
- Se um participante estiver planejando receber uma injeção de reforço COVID-19, ela deve ser administrada no mínimo 14 dias antes do LP de triagem.
Para participantes com ELA:
- Não deve estar tomando ou estar em uma dose estável de qualquer tratamento aprovado pela FDA para ELA por pelo menos 30 dias ou pelo menos 1 ciclo antes da triagem
- Pontuação ALSFRS-R ≥ 27
- Deve ser ambulatório, definido como capaz de caminhar pelo menos dentro de casa todos os dias. O uso de dispositivos auxiliares de marcha é permitido. Também é permitido o uso de cadeira de rodas.
- Maior que 12 meses de expectativa de vida na opinião do investigador
Para participantes com DA:
- Pontuação MoCA ≥ 8
- O participante deve ter um parceiro de estudo que possa acompanhá-lo em todas as visitas e co-assinar qualquer documento de consentimento informado.
- Não deve estar tomando ou estar em uma dose estável de qualquer tratamento aprovado pela FDA para AD por pelo menos 30 dias antes da triagem. Os participantes não podem estar tomando Aducanumab (consulte o critério de exclusão nº 15).
- Capacidade de submeter-se clinicamente a LP na opinião do investigador (por exemplo, sem distúrbio hemorrágico, alergia a anestésicos locais, cirurgia lombar anterior que pode dificultar a LP, infecção de pele no local ou próximo a LP, evidência de alta pressão intracraniana ou previsão de dificuldade em se posicionar para LP).
Capaz de fornecer consentimento informado e seguir os procedimentos do estudo.
- No caso de um participante não ter a capacidade de fornecer consentimento informado, o consentimento informado será obtido do representante substituto do participante e o consentimento obtido do participante.
Critério de exclusão
Os participantes do estudo que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios durante as avaliações de triagem serão excluídos da entrada no estudo:
- Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo
- Qualquer condição médica instável clinicamente significativa que não seja ELA ou DA (por exemplo, dentro de seis meses da linha de base, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva ou neoplasia em tratamento ativo).
- Câncer ativo ou história de câncer, exceto: carcinoma basocelular, carcinoma cervical in situ, carcinoma prostático in situ ou outras neoplasias tratadas curativamente e sem evidência de recorrência da doença por pelo menos 5 anos. O câncer ativo inclui cânceres com manifestações atuais da doença ou terapia que podem afetar adversamente a segurança e a longevidade do participante, criar o potencial para interações medicamentosas ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.
- História de diverticulite ou perfuração intestinal.
- Colite ulcerativa ativa, doença de Crohn e história de úlcera péptica nos últimos 5 anos ou após os 65 anos de idade.
- Infecção grave ativa, incluindo infecção localizada na opinião do investigador.
- Positivo para tuberculose (TB) latente ou ativa. Nota: Os pacientes com histórico de tuberculose latente ou ativa devem ter um curso adequado de tratamento documentado antes da participação no estudo.
- Evidência de infecção ativa por hepatite B ou C.
- História de insuficiência hepática ou renal grave.
- eGFR < 60 mL/min/1,73 m2
Ter qualquer uma das seguintes anormalidades específicas nos exames laboratoriais de triagem:
- ALT ou AST >2,5x limites superiores do normal (LSN)
- Fosfatase alcalina (ALP) ≥2x LSN
- Bilirrubina total ≥1,5x LSN, Observação: pacientes com bilirrubina elevada secundária à doença de Gilbert são elegíveis para participar do estudo.
- Hemoglobina
- Contagem total de glóbulos brancos
- Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos [ANC]
- Linfopenia (contagem de linfócitos
- Trombocitopenia (plaquetas
- Anormalidades laboratoriais na vitamina B12, hormônio estimulante da tireoide (TSH) ou outros parâmetros laboratoriais comuns que podem contribuir para a disfunção cognitiva
- História pessoal de embolia pulmonar (provocada ou não) ou trombose venosa profunda, ou história de embolia pulmonar não provocada em familiar de primeiro grau.
- Tratamento com anticoagulantes que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do participante.
- Terapia prévia com baricitinibe.
Uso atual de inibidores fortes do transportador de ânions orgânicos 3 (OAT3) (por exemplo, probenecida) ou outro medicamento proibido (consulte a Seção 6.7.1) dentro de 5,5 meias-vidas ou 30 dias após a triagem, o que for mais longo.
- Para participantes com DA: Uso atual de Aducanumab ou dentro de 30 dias após a triagem.
- Receber outras intervenções experimentais para DA ou ELA dentro de 5,5 meias-vidas ou 30 dias após a triagem, o que for mais longo.
- Uso de ventilação assistida permanente (ventilação invasiva via traqueostomia ou >22 horas de ventilação não invasiva por dia, por exemplo, via BiPAP).
- Ter feito qualquer cirurgia de grande porte nas 8 semanas anteriores à triagem ou exigir cirurgia de grande porte durante o estudo que, na opinião do investigador, representaria um risco inaceitável para o paciente. Nota: A colocação de um tubo de gastrostomia e uma porta intravenosa não são consideradas cirurgia de grande porte.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Baricitinibe
Baricitinibe 2 mg administrado por via oral uma vez ao dia durante as primeiras 8 semanas, seguido de baricitinibe 4 mg administrado por via oral uma vez ao dia por 16 semanas.
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Cada participante será tratado com baricitinibe aberto por 24 semanas.
Os participantes receberão 2 mg de baricitinibe por via oral diariamente durante as primeiras 8 semanas e 4 mg de baricitinibe por via oral diariamente durante as 16 semanas restantes.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração de baricitinibe no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Níveis totais de baricitinibe no LCR dos participantes 2 horas após administração oral de 2 mg e 4 mg de baricitinibe.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de CSF CCL2
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador inflamatório CCL2 quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração de proteína quinase R (PKR) no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador inflamatório proteína PKR quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de fosfo-PKR (pPKR) no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador inflamatório proteína fosfo-PKR quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração da razão pPKR/PKR no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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A proporção dos biomarcadores inflamatórios pPKR/PKR quantificados no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração do ligando 10 (CXCL10) da quimiocina do motivo CSF C-X-C
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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A proteína biomarcadora inflamatória CXCL10 foi quantificada no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de interferon gama (IFNG) no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador inflamatório proteína IFNG quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de interleucina-6 (IL-6) no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador inflamatório proteína IL-6 foi quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Níveis plasmáticos da proteína de ligação ao DNA TAR 43 (TDP-43)
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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A proteína TDP-43 foi quantificada no plasma dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de cadeia leve de neurofilamento (NfL) no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador de morte neuronal proteína NfL quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Concentração de tau no LCR
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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O biomarcador de morte neuronal proteína Tau quantificado no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Fosfo-tau no LCR (pTau)
Prazo: Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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A proteína biomarcadora de morte neuronal pTau foi quantificada no LCR dos participantes após 2 mg de dose oral de 4 mg em relação à linha de base.
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Medido na linha de base, 8 semanas e 16 semanas, resultados relatados na conclusão do estudo
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Incidência de efeitos adversos
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Os investigadores quantificarão a ocorrência de eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves emergentes do tratamento e anormalidades clinicamente significativas emergentes do tratamento em valores clínicos e laboratoriais, tanto em geral quanto entre os participantes de DA e ELA separadamente.
Os EAs serão codificados para classes de órgãos do sistema e termos preferenciais de uma versão consistente da biblioteca MedDRA e resumidos como contagens de eventos e proporções de participantes que vivenciam um determinado tipo de evento.
A distribuição da gravidade, relação com a intervenção do estudo, ação tomada em relação à intervenção do estudo e resultado de todos os efeitos adversos emergentes do tratamento serão tabulados.
A taxa de efeitos adversos nos participantes do estudo será comparada com a frequência de efeitos adversos documentados na bula.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Rodriguez S, Sahin A, Schrank BR, Al-Lawati H, Costantino I, Benz E, Fard D, Albers AD, Cao L, Gomez AC, Evans K, Ratti E, Cudkowicz M, Frosch MP, Talkowski M, Sorger PK, Hyman BT, Albers MW. Genome-encoded cytoplasmic double-stranded RNAs, found in C9ORF72 ALS-FTD brain, propagate neuronal loss. Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eaaz4699. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4699.
- Rodriguez S, Hug C, Todorov P, Moret N, Boswell SA, Evans K, Zhou G, Johnson NT, Hyman BT, Sorger PK, Albers MW, Sokolov A. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Feb 15;12(1):1033. doi: 10.1038/s41467-021-21330-0.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios Neurocognitivos
- Distúrbios Cognitivos
- Tauopatias
- Doenças Neurodegenerativas
- Doenças da Medula Espinhal
- Proteinopatias TDP-43
- Deficiências de Proteostase
- Doença do neurônio motor
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Disfunção cognitiva
- Doença de Alzheimer
- Esclerose Lateral Amiotrófica
- Demência
- Demência frontotemporal com doença do neurônio motor
- Baricitinibe
Outros números de identificação do estudo
- NADALS
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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