Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Neurodegenerativní Alzheimerova choroba a amyotrofická laterální skleróza (NADALS) košíková studie (NADALS)

26. června 2026 aktualizováno: Mark W Albers, Massachusetts General Hospital

Neurodegenerativní Alzheimerova choroba a amyotrofická laterální skleróza (NADALS) Košík Důkaz konceptu Studie zahrnující asymptomatické jedince užívající baricitinib

Toto je otevřená, biomarkery řízená košová studie baricitinibu u lidí se subjektivní kognitivní poruchou, mírnou kognitivní poruchou, Alzheimerovou chorobou (AD), amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) nebo asymptomatickými nosiči genu souvisejícího s ALS, jako je např. expanze hexanukleotidu v genu C9ORF72 s průkazem abnormální zánětlivé signalizace v mozkomíšním moku (CSF) na počátku. Každý účastník bude léčen baricitinibem po dobu 24 týdnů; nebude podáváno žádné placebo. Účastníci budou dostávat baricitinib 2 mg denně ústy po dobu prvních 8 týdnů a baricitinib 4 mg denně ústy po dobu zbývajících 16 týdnů. Tato studie proof of concept zjistí, zda baricitinib v dávce 2 mg denně, 4 mg denně nebo obojí dosáhne terapeutických hladin v mozkomíšním moku a potlačí zánětlivé biomarkery spojené se signalizací interferonu typu I mezi účastníky studie.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Přehled klinické studie: Mnoho neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem, včetně Alzheimerovy choroby (AD) a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), je spojeno se zvýšenou zánětlivou signalizací v centrálním nervovém systému. Zatímco přibývá důkazů, že aktivace zánětlivé signalizace vede k neuronální smrti v buněčných modelech a vede ke známkám a symptomům neurodegenerace na zvířecích modelech, dosud nebyla nalezena žádná chorobu modifikující protizánětlivá léčiva pro AD nebo ALS. Nedávné pozorovací studie protizánětlivých léků používaných k léčbě revmatoidní artritidy naznačují potenciál těchto léků předcházet diagnóze AD.

Toto je otevřená, biomarkery řízená košová studie baricitinibu u jedinců s mírnou kognitivní poruchou (MCI), subjektivním kognitivním poklesem (SCD), AD, ALS nebo asymptomatickými nosiči genu kauzativního ALS, jako je expanze hexanukleotidu genu C9ORF72. Baricitinib v dávce 2 mg denně je schválen FDA ve Spojených státech (USA) pro revmatoidní artritidu. Baricitinib v dávce 4 mg denně je schválen a má povolení k nouzovému použití od FDA pro COVID-19 v USA. Každý účastník bude léčen otevřeným baricitinibem po dobu 24 týdnů. Žádný pacient nedostane placebo. Účastníci budou dostávat baricitinib 2 mg denně ústy po dobu prvních 8 týdnů a baricitinib 4 mg denně ústy po dobu zbývajících 16 týdnů. Účastníci budou mít při screeningu lumbální punkci (LP) a bude vyšetřen mozkomíšní mok (CSF) z hlediska způsobilosti ke studiu. Účastníci budou zapsáni, pokud jejich zánětlivý biomarker na úrovni CSF splňuje prahové požadavky a pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti. Všichni zapsaní účastníci musí dostat první dávku rekombinantní vakcíny zoster (RZV; také známá jako Shingrix) během 4 let před zahájením léčby. Během 32týdenního zkušebního období proběhne celkem 8 návštěv. Krev bude odebrána při 7 návštěvách, moč a CSF budou odebrány při 4 návštěvách. Klinické výsledky budou měřeny při 2 návštěvách.

Odůvodnění: Konvergující důkazy odhalují, že zánětlivá signalizace je silně aktivní v centrálním nervovém systému podskupin pacientů s AD a ALS, a to jak v pitvaných mozcích, tak v profilech CSF žijících pacientů. Kromě toho výzkumníci nacházejí biomarkery zánětlivé signalizace v CSF podskupiny pacientů s AD a ALS. Baricitinib, lék na revmatoidní artritidu schválený FDA, zachránil zánětlivé biomarkery a smrt nervových buněk v modelu lidské neurální buněčné kultury smrti zprostředkované zánětem způsobem závislým na dávce. Nezávisle na tom, ve výpočtových biologických studiích profilů genové exprese mozků s AD označovaných jako DRIAD (drug repurposing in AD), byl baricitinib jedním z předních léků, které zvrátily účinky AD. Výzkumníci charakterizovali signaturu zánětlivé signalizace v mozcích a CSF pacientů s AD a ALS, která je specifická pro tento zánětlivý mechanismus smrti neuronů.

Tato práce položila základ pro návrh mechanického pokusu řízeného biomarkery. V této studii budou vyšetřovatelé hodnotit inhibitor JAK baricitinib schválený FDA pomocí návrhu eskalující dávky. Baricitinib je perorální lék schválený FDA pro revmatoidní artritidu v denní dávce 2 mg a nouzové použití schválené FDA pro COVID-19 v denní dávce 4 mg. Studie určí, zda baricitinib v dávce 2 mg denně 4 mg denně nebo obojí vstoupí do mozkomíšního moku a dosáhne terapeutických hladin, a také zda sníží zánětlivé biomarkery v mozkomíšním moku u pacientů s rizikem nebo s AD a s rizikem vzniku nebo s ALS. Pokud tato studie fáze I/II prokáže, že baricitinib je bezpečný u pacientů s AD a ALS a dosahuje terapeutických hladin v mozkomíšním moku, jak je určeno koncentrací léčiva a farmakodynamickými biomarkery, pak bude klinická studie fáze III zaměřena na posouzení klinických výsledků u pacientů s AD a pacientů s ALS nebo by bylo zaručeno obojí.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

17

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02129
        • Massachusetts General Hospital - ALS Site
      • Charlestown, Massachusetts, Spojené státy, 02129
        • Massachusetts General Hospital - AD Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 90 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení

Účastníci studie splňující všechna následující kritéria se budou moci zapsat do studie:

  1. Musí být ve věku 55–90 let včetně a mít jednu z následujících charakteristik:

    • Subjektivní kognitivní pokles (SCD)
    • Menší neurokognitivní porucha (mírná kognitivní porucha (MCI))
    • Závažná neurokognitivní porucha (možná nebo pravděpodobná AD) NEBO

    Musí být ve věku 18–80 let včetně a mít jednu z následujících charakteristik:

    • Sporadická nebo familiární ALS diagnostikovaná jako možná, laboratorně podporovaná pravděpodobná, pravděpodobná nebo definitivní, jak je definováno podle revidovaných kritérií El Escorial
    • Asymptomatický nosič mutace způsobující ALS podle výsledků genetického testování certifikovaného CLIA (pouze místo MGH)
  2. Screeningová hladina CSF hladiny CCL2 ≥ 250 pg/ml

  3. Aktuální záznamy o očkování podle směrnic CDC

    • Rutinní vakcinace by měla být podána minimálně 14 dní před každou studijní návštěvou s LP
  4. Musí dostat rekombinantní vakcínu Zoster Vaccine (RZV, také známou jako Shingrix) během 4 let před zařazením. Poznámka: Před základní návštěvou je potřeba pouze jedna dávka RZV.

  5. Musí být plně očkováni proti COVID-19 podle pokynů CDC

    • Pokud účastník plánuje dostat přeočkování COVID-19, měl by být podán minimálně 14 dní před Screeningovým LP.

  6. Pro účastníky s ALS:

    • Nesmí užívat nebo užívat stabilní dávku jakékoli léčby ALS schválené FDA po dobu alespoň 30 dnů nebo alespoň 1 cyklus před screeningem
    • ALSFRS-R skóre ≥ 27
    • Musí být ambulantní, definovaný jako schopný chodit každý den alespoň v rámci domova. Použití pomůcek pro podporu chůze je povoleno. Povoleno je také určité použití invalidního vozíku.
    • Podle názoru vyšetřovatele je očekávaná délka života delší než 12 měsíců

    Pro účastníky s AD:

    • Skóre MoCA ≥ 8
    • Účastník musí mít studijního partnera, který ho může doprovázet na každou návštěvu a spolupodepsat jakýkoli dokument informovaného souhlasu.
    • Nesmí užívat nebo užívat stabilní dávku jakékoli léčby AD schválené FDA po dobu alespoň 30 dnů před screeningem. Účastníci nemohou užívat aducanumab (viz vylučovací kritérium č. 15).
  7. Schopnost lékařsky podstoupit LP podle názoru zkoušejícího (např. žádná porucha krvácení, alergie na lokální anestetika, předchozí bederní operace, která by mohla ztížit LP, kožní infekce v místě LP nebo v jeho blízkosti, známky vysokého intrakraniálního tlaku nebo očekávané potíže dostat se do pozice pro LP).

  8. Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat postupy studie.

    • V případě, že účastník nebude schopen poskytnout informovaný souhlas, bude informovaný souhlas získán od náhradního zástupce účastníka a souhlas získán od účastníka.

Kritéria vyloučení

Účastníci studie, kteří během screeningových hodnocení splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni ze vstupu do studie:

  1. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie
  2. Jakýkoli nestabilní klinicky významný zdravotní stav jiný než ALS nebo AD (např. během šesti měsíců od výchozího stavu, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, anginy pectoris, městnavého srdečního selhání nebo novotvaru podstupujícího aktivní léčbu).
  3. Aktivní rakovina nebo rakovina v anamnéze, kromě následujících: bazaliom, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prostaty in situ nebo jiné zhoubné nádory, které jsou kurativní a bez známek recidivy onemocnění po dobu alespoň 5 let. Aktivní rakovina zahrnuje rakoviny se současnými projevy onemocnění nebo terapií, které by mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost a délku života účastníků, vytvořit potenciál pro lékové interakce nebo ohrozit interpretaci výsledků studie.
  4. Anamnéza divertikulitidy nebo perforace střeva.
  5. Aktivní ulcerózní kolitida, Crohnova choroba a peptický vřed v anamnéze během posledních 5 let nebo po dosažení věku 65 let.
  6. Aktivní, závažná infekce, včetně lokalizované infekce podle názoru zkoušejícího.
  7. Pozitivní na latentní nebo aktivní tuberkulózu (TBC). Poznámka: Pacienti s anamnézou latentní nebo aktivní TBC musí mít před účastí ve studii zdokumentován adekvátní průběh léčby.
  8. Důkaz aktivní infekce hepatitidou B nebo C.
  9. Těžké poškození jater nebo ledvin v anamnéze.
  10. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2

  11. Máte některou z následujících specifických abnormalit při screeningových laboratorních testech:

    • ALT nebo AST >2,5x horní hranice normálu (ULN)
    • Alkalická fosfatáza (ALP) ≥2x ULN
    • Celkový bilirubin ≥1,5x ULN, Poznámka: studie se mohou zúčastnit pacienti se zvýšeným bilirubinem sekundárním po Gilbertově nemoci.
    • Hemoglobin
    • Celkový počet bílých krvinek
    • Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC]
    • Lymfopenie (počet lymfocytů
    • Trombocytopenie (trombocytopenie
    • Laboratorní abnormality vitaminu B12, hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) nebo jiných běžných laboratorních parametrů, které mohou přispívat ke kognitivní dysfunkci
  12. Osobní anamnéza plicní embolie (vyprovokovaná nebo nevyprovokovaná) nebo hluboké žilní trombózy nebo anamnéza nevyprovokované plicní embolie u člena rodiny prvního stupně.
  13. Léčba antikoagulancii, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost účastníka.
  14. Předchozí léčba baricitinibem.

  15. Současné používání silných inhibitorů Organic Anion Transporter 3 (OAT3) (např. probenecid) nebo jiných zakázaných léků (viz část 6.7.1) během 5,5 poločasu nebo 30 dnů od screeningu, podle toho, co je delší.

    • Pro účastníky s AD: Současné užívání Aducanumabu nebo do 30 dnů od screeningu.
  16. Přijetí dalších experimentálních intervencí pro AD nebo ALS během 5,5 poločasu nebo 30 dnů od screeningu, podle toho, co je delší.
  17. Použití trvalé asistované ventilace (invazivní ventilace prostřednictvím tracheostomie nebo >22 hodin neinvazivní ventilace denně, např. prostřednictvím BiPAP).
  18. Prodělali během 8 týdnů před screeningem jakýkoli větší chirurgický zákrok nebo budou během studie vyžadovat velký chirurgický zákrok, který by podle názoru zkoušejícího představoval pro pacienta nepřijatelné riziko. Poznámka: Umístění gastrostomické sondy a intravenózního portu nejsou považovány za velký chirurgický výkon.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Baricitinib
Baricitinib 2 mg podávaný ústy jednou denně po dobu prvních 8 týdnů, poté baricitinib 4 mg podávaný ústy jednou denně po dobu 16 týdnů.
Lék: Baricitinib
Každý účastník bude léčen otevřeným baricitinibem po dobu 24 týdnů. Účastníci budou dostávat 2 mg baricitinibu ústy denně po dobu prvních 8 týdnů a 4 mg baricitinibu ústy denně po zbývajících 16 týdnů.
Ostatní jména:
  • Olumiant
  • LY3009104
  • INCB28050

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Koncentrace baricitinibu v CSF
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Celkové hladiny baricitinibu v CSF účastníků 2 hodiny po perorálním podání 2 mg a 4 mg baricitinibu.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
CSF CCL2 koncentrace
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker CCL2 kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg nebo 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Koncentrace CSF protein-kinázy R (PKR).
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker PKR protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
CSF fosfo-PKR (pPKR) Koncentrace
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker fosfo-PKR protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávky ve srovnání s výchozí hodnotou.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
CSF poměr pPKR/PKR Koncentrace
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Poměr zánětlivých biomarkerů pPKR/PKR kvantifikovaných v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
C-X-C motiv chemokinového ligandu 10 (CXCL10) v CSF Koncentrace
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker CXCL10 protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce ve srovnání s výchozí hodnotou.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Koncentrace CSF interferonu gama (IFNG).
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker IFNG protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Koncentrace CSF interleukinu-6 (IL-6).
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Zánětlivý biomarker IL-6 protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce ve srovnání s výchozí hodnotou.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Plazmatické hladiny TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43).
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Protein TDP-43 kvantifikovaný v plazmě účastníků po 2 mg nebo 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Koncentrace lehkého řetězce neurofilamentu mozkomíšního moku (NfL).
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Biomarker neuronální smrti NfL protein kvantifikovaný v CSF účastníků po 2 mg 4 mg perorální dávce vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
CSF tau koncentrace
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Biomarker Tau proteinu neuronální smrti kvantifikovaný v CSF účastníků po perorální dávce 2 mg 4 mg vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
CSF fosfo-tau (pTau)
Časové okno: Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Biomarker neuronální smrti protein pTau kvantifikovaný v mozkomíšním moku účastníků po perorální dávce 2 mg 4 mg vzhledem k výchozí hodnotě.
Výsledky byly měřeny na začátku studie, 8 týdnů a 16 týdnů po dokončení studie
Výskyt nežádoucích účinků
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 1 rok
Vyšetřovatelé budou kvantifikovat výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou, závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou a klinicky významných abnormalit v klinických a laboratorních hodnotách, a to jak celkově, tak mezi účastníky AD a ALS samostatně. AE budou kódovány podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů z konzistentní verze knihovny MedDRA a shrnuty jako počty událostí a podíly účastníků, kteří zažili daný typ události. Rozdělení závažnosti, vztah ke studijní intervenci, opatření přijatá s ohledem na studijní intervenci a výsledek všech nežádoucích účinků vyvolaných léčbou bude uveden do tabulky. Míra nežádoucích účinků u účastníků studie bude porovnána s frekvencí nežádoucích účinků zdokumentovaných v příbalovém letáku.
Po ukončení studia v průměru 1 rok

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Massachusetts General Hospital

Spolupracovníci

Congressionally Directed Medical Research Programs

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

5. prosince 2022

Primární dokončení (Aktuální)

24. dubna 2025

Dokončení studie (Aktuální)

20. června 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

30. listopadu 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. prosince 2021

První zveřejněno (Aktuální)

12. ledna 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

30. června 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

26. června 2026

Naposledy ověřeno

1. června 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • NADALS

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Všechny IPD, které jsou základem, vyústí v publikaci.

Časový rámec sdílení IPD

Neidentifikovaný soubor dat bude zpřístupněn výzkumníkům po dokončení a úplném zveřejnění studie.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Všechny žádosti o sdílení budou přezkoumány řídícím výborem NADALS.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ano

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit