Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Nevrodegenerativ Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Trial (NADALS)

26. juni 2026 oppdatert av: Mark W Albers, Massachusetts General Hospital

Nevrodegenerativ Alzheimers sykdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Proof of Concept-forsøk inkludert asymptomatiske personer som bruker baricitinib

Dette er en åpen, biomarkør-drevet kurvstudie av baricitinib hos personer med subjektiv kognitiv lidelse, mild kognitiv svikt, Alzheimers sykdom (AD), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller asymptomatiske bærere av et ALS-relatert gen, som f.eks. en heksanukleotidekspansjon i C9ORF72-genet, med bevis på unormal inflammatorisk signalering i cerebrospinalvæske (CSF) ved baseline. Hver deltaker vil bli behandlet med baricitinib i 24 uker; ingen placebo vil bli gitt. Deltakerne vil få baricitinib 2 mg per dag gjennom munnen de første 8 ukene og baricitinib 4 mg per dag gjennom munnen i de resterende 16 ukene. Denne proof of concept-studien vil fastslå om baricitinib ved 2 mg per dag, 4 mg per dag, eller begge når terapeutiske nivåer i CSF og undertrykker inflammatoriske biomarkører assosiert med type I interferon-signalering blant studiedeltakerne.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Oversikt over kliniske studier: Mange aldersassosierte nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom (AD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), er assosiert med økt inflammatorisk signalering i sentralnervesystemet. Selv om det er økende bevis på at aktivering av inflammatorisk signalering fører til nevronal død i cellebaserte modeller og fører til tegn og symptomer på nevrodegenerasjon i dyremodeller, er det hittil ikke funnet sykdomsmodifiserende antiinflammatoriske legemidler for AD eller ALS. Nyere observasjonsstudier av antiinflammatoriske legemidler som brukes til å behandle revmatoid artritt antyder potensialet til disse legemidlene for å forhindre en diagnose av AD.

Dette er en åpen, biomarkør-drevet kurvstudie av baricitinib hos personer med mild kognitiv svikt (MCI), subjektiv kognitiv svikt (SCD), AD, ALS eller asymptomatiske bærere av et ALS-årsaksgen, for eksempel en heksanukleotidekspansjon i C9ORF72-genet. Baricitinib på 2 mg per dag er godkjent av FDA i USA (USA) for revmatoid artritt. Baricitinib på 4 mg per dag er godkjent har autorisasjon for nødbruk av FDA for COVID-19 i USA. Hver deltaker vil bli behandlet med åpen baricitinib i 24 uker. Ingen pasient vil få placebo. Deltakerne vil få baricitinib 2 mg per dag gjennom munnen de første 8 ukene og baricitinib 4 mg per dag gjennom munnen i de resterende 16 ukene. Deltakerne vil få en lumbalpunksjon (LP) ved screening og cerebrospinalvæske (CSF) vil bli undersøkt for studiekvalifisering. Deltakere vil bli registrert hvis deres inflammatoriske biomarkør på CSF-nivå oppfyller terskelkravene og hvis de oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier. Alle påmeldte deltakere må ha fått en første dose rekombinant zostervaksine (RZV; også kjent som Shingrix) innen 4 år før behandlingsstart. I løpet av en 32-ukers prøveperiode vil det være totalt 8 besøk. Blod vil bli samlet ved 7 besøk, urin og CSF vil bli samlet ved 4 besøk. Kliniske resultater vil bli målt ved 2 besøk.

Begrunnelse: Konvergerende bevis viser at inflammatorisk signalering er robust aktiv i sentralnervesystemet til undergrupper av pasienter med AD og ALS, både i obduserte hjerner og profiler av CSF til levende pasienter. Videre finner etterforskere biomarkører for inflammatorisk signalering i CSF til en undergruppe av pasienter med AD og ALS. Baricitinib, et FDA-godkjent medikament for revmatoid artritt, reddet inflammatoriske biomarkører og nevral celledød i en human nevrale cellekulturmodell av inflammatorisk-mediert død på en doseavhengig måte. Uavhengig, i beregningsbiologiske studier av genekspresjonsprofiler av AD-hjerner kalt DRIAD (medikamentgjenbruk i AD), var baricitinib blant de ledende medikamentene som reverserte handlingene til AD. Etterforskere har karakterisert en signatur av inflammatorisk signalering i hjernen og CSF til AD- og ALS-pasienter som er spesifikk for denne inflammatoriske mekanismen for nevronal død.

Dette arbeidet har lagt grunnlaget for utformingen av et mekanistisk, biomarkørdrevet forsøk. I denne studien vil etterforskere evaluere den FDA-godkjente JAK-hemmeren baricitinib ved å bruke en eskalerende dosedesign. Baricitinib er et oralt legemiddel FDA-godkjent for revmatoid artritt ved en daglig dose på 2 mg og FDA-nødbruk godkjent for COVID-19 ved en daglig dose på 4 mg. Studien vil avgjøre om baricitinib med 2 mg per dag 4 mg per dag, eller begge går inn i cerebrospinalvæsken og oppnår terapeutiske nivåer, samt om det reduserer inflammatoriske biomarkører i CSF hos pasienter med risiko for eller med AD og med risiko for eller med ALS. Hvis denne fase I/II-studien viser at baricitinib er trygt hos AD- og ALS-pasienter og oppnår terapeutiske nivåer i CSF som bestemt av legemiddelkonsentrasjon og farmakodynamiske biomarkører, så er en klinisk fase III-studie drevet for å vurdere kliniske utfall hos AD-pasienter, ALS-pasienter , eller begge deler er berettiget.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

17

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02129
        • Massachusetts General Hospital - ALS Site
      • Charlestown, Massachusetts, Forente stater, 02129
        • Massachusetts General Hospital - AD Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 90 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

Studiedeltakere som oppfyller alle følgende kriterier vil få lov til å melde seg på studien:

  1. Må være 55-90 år, inkludert og ha ett av følgende:

    • Subjektiv kognitiv nedgang (SCD)
    • Mindre nevrokognitiv lidelse (mild kognitiv svikt (MCI))
    • Større nevrokognitiv lidelse (mulig eller sannsynlig AD) ELLER

    Må være 18-80 år, inkludert og ha ett av følgende:

    • Sporadisk eller familiær ALS diagnostisert som mulig, laboratoriestøttet sannsynlig, sannsynlig eller bestemt som definert av de reviderte El Escorial-kriteriene
    • Asymptomatisk bærer av en ALS-utsatt mutasjon i henhold til CLIA-sertifiserte genetiske testresultater (kun MGH-sted)
  2. Screening av CSF-nivå av CCL2-nivå ≥ 250 pg/mL

  3. Oppdaterte vaksinasjonsjournaler i henhold til CDC-retningslinjene

    • Rutinemessige vaksinasjoner bør gis minst 14 dager før ethvert studiebesøk med en LP
  4. Må ha mottatt rekombinant zostervaksine (RZV, også kjent som Shingrix) innen 4 år før påmelding. Merk: Kun én dose RZV er nødvendig før baseline-besøket.

  5. Må være fullstendig vaksinert for COVID-19 i henhold til CDC-retningslinjene

    • Hvis en deltaker planlegger å motta et COVID-19 booster-skudd, bør det gis minst 14 dager før screening-LP.

  6. For deltakere med ALS:

    • Må enten ikke ta eller være på en stabil dose av en FDA-godkjent behandling for ALS i minst 30 dager eller minst 1 syklus før screening
    • ALSFRS-R-score ≥ 27
    • Må være ambulerende, definert som å kunne gå minst i hjemmet hver dag. Bruk av ganghjelpemidler er tillatt. Noe bruk av rullestol er også tillatt.
    • Større enn 12 måneders forventet levealder etter etterforskerens oppfatning

    For deltakere med AD:

    • MoCA-score ≥ 8
    • Deltakeren må ha en studiepartner som kan følge dem til hvert besøk og medundertegne et informert samtykkedokument.
    • Må enten ikke ta eller være på en stabil dose av en FDA-godkjent behandling for AD i minst 30 dager før screening. Deltakere kan ikke ta Aducanumab (se eksklusjonskriterium #15).
  7. Evne til medisinsk å gjennomgå LP etter etterforskerens oppfatning (f.eks. ingen blødningsforstyrrelse, allergi mot lokalbedøvelse, tidligere lumbalkirurgi som kan gjøre LP vanskelig, en hudinfeksjon på eller nær LP-stedet, bevis på høyt intrakranielt trykk, eller forventet vanskeligheter med å komme i posisjon for LP).

  8. I stand til å gi informert samtykke og følge studieprosedyrer.

    • I tilfelle at en deltaker mangler evnen til å gi informert samtykke, vil det innhentes informert samtykke fra deltakerens stedfortredende representant og samtykke innhentet fra deltakeren.

Eksklusjonskriterier

Studiedeltakere som oppfyller noen av følgende kriterier under screeningsevalueringer, vil bli ekskludert fra å delta i studien:

  1. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide under forsøket
  2. Enhver ustabil klinisk signifikant medisinsk tilstand bortsett fra ALS eller AD (f.eks. innen seks måneder etter baseline, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt eller neoplasma som gjennomgår aktiv behandling).
  3. Aktiv kreft eller krefthistorie, bortsett fra følgende: basalcellekarsinom, livmorhalskarsinom in situ, prostatakarsinom in situ eller andre maligniteter behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall av sykdommen i minst 5 år. Aktiv kreft inkluderer kreft med aktuelle sykdomsmanifestasjoner eller terapi som kan påvirke deltakernes sikkerhet og lang levetid negativt, skape potensiale for interaksjoner mellom medikamenter eller kompromittere tolkningen av studieresultater.
  4. Historie med divertikulitt eller tarmperforering.
  5. Aktiv ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og historie med magesår i løpet av de siste 5 årene eller etter fylte 65 år.
  6. Aktiv, alvorlig infeksjon, inkludert lokalisert infeksjon etter etterforskerens oppfatning.
  7. Positiv for latent eller aktiv tuberkulose (TB). Merk: Pasienter med en historie med latent eller aktiv tuberkulose må ha hatt et tilstrekkelig behandlingsforløp dokumentert før studiedeltakelse.
  8. Bevis på aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
  9. Anamnese med alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.
  10. eGFR < 60 mL/min/1,73 m2

  11. Har noen av følgende spesifikke abnormiteter på screening laboratorietester:

    • ALT eller AST >2,5x øvre normalgrense (ULN)
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥2x ULN
    • Totalt bilirubin ≥1,5x ULN, Merk: Pasienter med forhøyet bilirubin sekundært til Gilberts sykdom er kvalifisert til å delta i studien.
    • Hemoglobin
    • Totalt antall hvite blodlegemer
    • Nøytropeni (absolutt nøytrofiltall [ANC]
    • Lymfopeni (antall lymfocytter
    • Trombocytopeni (blodplater
    • Laboratorieavvik i vitamin B12, thyroidstimulerende hormon (TSH) eller andre vanlige laboratorieparametre som kan bidra til kognitiv dysfunksjon
  12. Personlig historie med lungeemboli (provosert eller uprovosert) eller dyp venetrombose, eller en historie med uprovosert lungeemboli hos et førstegrads familiemedlem.
  13. Behandling med antikoagulantia som etter utrederens mening ville kompromittere sikkerheten til deltakeren.
  14. Tidligere terapi med baricitinib.

  15. Gjeldende bruk av sterke Organic Anion Transporter 3(OAT3)-hemmere (f.eks. probenecid) eller andre forbudte medisiner (se avsnitt 6.7.1) innen 5,5 halveringstider eller 30 dager etter screening, avhengig av hva som er lengst.

    • For deltakere med AD: Nåværende bruk av Aducanumab eller innen 30 dager etter screening.
  16. Mottak av andre eksperimentelle intervensjoner for AD eller ALS innen 5,5 halveringstider eller 30 dager etter screening, avhengig av hva som er lengst.
  17. Bruk av permanent assistert ventilasjon (invasiv ventilasjon via trakeostomi, eller >22 timer med ikke-invasiv ventilasjon per dag, f.eks. via BiPAP).
  18. Har hatt noen større operasjoner innen 8 uker før screening eller vil trenge større operasjoner under studien som, etter utforskerens oppfatning, ville utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten. Merk: Plassering av en gastrostomisonde og en intravenøs port regnes ikke som større operasjon.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Baricitinib
Baricitinib 2 mg administrert gjennom munnen én gang daglig i de første 8 ukene, etterfulgt av baricitinib 4 mg administrert gjennom munnen én gang daglig i 16 uker.
Legemiddel: Baricitinib
Hver deltaker vil bli behandlet med åpen baricitinib i 24 uker. Deltakerne vil få 2 mg baricitinib gjennom munnen daglig de første 8 ukene og 4 mg baricitinib gjennom munnen daglig i de resterende 16 ukene.
Andre navn:
  • Olumiant
  • LY3009104
  • INCB28050

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
CSF Konsentrasjon av baricitinib
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Totale nivåer av baricitinib i CSF hos deltakerne 2 timer etter 2 mg og 4 mg oral dosering av baricitinib.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF CCL2 Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den inflammatoriske biomarkøren CCL2 kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
CSF protein-kinase R (PKR) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den inflammatoriske biomarkøren PKR-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF fosfo-PKR (pPKR) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Det inflammatoriske biomarkøren fosfo-PKR-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF pPKR/PKR-forhold Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Forholdet mellom de inflammatoriske biomarkørene pPKR/PKR kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF C-X-C motiv kjemokinligand 10 (CXCL10) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den inflammatoriske biomarkøren CXCL10-proteinet kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF interferon gamma (IFNG) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den inflammatoriske biomarkøren IFNG-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF interleukin-6 (IL-6) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den inflammatoriske biomarkøren IL-6-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
TAR DNA-bindende protein 43 (TDP-43) Plasmanivåer
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
TDP-43-proteinet kvantifisert i plasma til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF neurofilament lett kjede (NfL) Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Neurondødsbiomarkøren NfL-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF tau Konsentrasjon
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Neurondødsbiomarkøren Tau-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
CSF phospho-tau (pTau)
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Den neuronale dødsbiomarkøren pTau-protein kvantifisert i CSF til deltakerne etter 2 mg 4 mg oral dose i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uker og 16 uker, rapporteres resultater ved fullføring av studien
Forekomst av bivirkninger
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 1 år
Etterforskere vil kvantifisere forekomsten av behandlingsfremkallende uønskede hendelser, behandlingsfremkomne alvorlige uønskede hendelser og behandlingsfremvoksende klinisk signifikante abnormiteter i kliniske verdier og laboratorieverdier både samlet og blant AD- og ALS-deltakere separat. AEer vil bli kodet til systemorganklasse og foretrukne termer fra en konsistent versjon av MedDRA-biblioteket og oppsummert som antall hendelser og andeler av deltakere som opplever en gitt type hendelse. Fordelingen av alvorlighetsgrad, forholdet til studieintervensjonen, tiltak iverksatt med hensyn til studieintervensjonen og utfallet av alle behandlingsoppståtte bivirkninger vil bli tabellert. Frekvensen av bivirkninger hos forsøksdeltakere vil bli sammenlignet med frekvensen av bivirkninger dokumentert i pakningsvedlegget.
Gjennom studiegjennomføring i snitt 1 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Massachusetts General Hospital

Samarbeidspartnere

Congressionally Directed Medical Research Programs

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

5. desember 2022

Primær fullføring (Faktiske)

24. april 2025

Studiet fullført (Faktiske)

20. juni 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

30. november 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

27. desember 2021

Først lagt ut (Faktiske)

12. januar 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

30. juni 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

26. juni 2026

Sist bekreftet

1. juni 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NADALS

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

All IPD som ligger til grunn resulterer i en publikasjon.

IPD-delingstidsramme

Avidentifisert datasett vil bli gjort tilgjengelig for forskere etter fullføring og full publisering av studien.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Alle forespørsler om deling vil bli vurdert av NADALS styringskomité.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere