Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Neurodegenerativ Alzheimers sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Trial (NADALS)

26. juni 2026 opdateret af: Mark W Albers, Massachusetts General Hospital

Neurodegenerativ Alzheimers sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Proof of Concept-forsøg, herunder asymptomatiske personer, der bruger baricitinib

Dette er et åbent, biomarkør-drevet kurveforsøg med baricitinib hos personer med subjektiv kognitiv lidelse, let kognitiv svækkelse, Alzheimers sygdom (AD), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller asymptomatiske bærere af et ALS-relateret gen, som f.eks. en hexanukleotidudvidelse i C9ORF72-genet med tegn på unormal inflammatorisk signalering i cerebrospinalvæske (CSF) ved baseline. Hver deltager vil blive behandlet med baricitinib i 24 uger; der vil ikke blive givet placebo. Deltagerne vil modtage baricitinib 2 mg dagligt gennem munden i de første 8 uger og baricitinib 4 mg pr. dag gennem munden i de resterende 16 uger. Dette proof of concept-forsøg vil fastslå, om baricitinib ved 2 mg dagligt, 4 mg dagligt eller begge når terapeutiske niveauer i CSF og undertrykker inflammatoriske biomarkører forbundet med type I interferon-signalering blandt studiedeltagerne.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

Oversigt over klinisk forsøg: Mange aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), er forbundet med øget inflammatorisk signalering i centralnervesystemet. Mens der er voksende evidens for, at aktivering af inflammatorisk signalering fører til neuronal død i cellebaserede modeller og fører til tegn og symptomer på neurodegeneration i dyremodeller, er der til dato ikke fundet sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidler mod AD eller ALS. Nylige observationsundersøgelser af antiinflammatoriske lægemidler, der anvendes til behandling af leddegigt, tyder på potentialet af disse lægemidler til at forhindre en diagnose af AD.

Dette er et åbent, biomarkør-drevet kurveforsøg med baricitinib hos personer med mild kognitiv svækkelse (MCI), subjektiv kognitiv nedgang (SCD), AD, ALS eller asymptomatiske bærere af et ALS-forårsagede gen, såsom en hexanukleotidudvidelse i C9ORF72-genet. Baricitinib på 2 mg om dagen er godkendt af FDA i USA (USA) til reumatoid arthritis. Baricitinib på 4 mg pr. dag er godkendt har nødbrugstilladelse af FDA for COVID-19 i USA. Hver deltager vil blive behandlet med åbent baricitinib i 24 uger. Ingen patient vil modtage placebo. Deltagerne vil modtage baricitinib 2 mg dagligt gennem munden i de første 8 uger og baricitinib 4 mg pr. dag gennem munden i de resterende 16 uger. Deltagerne vil få en lumbalpunktur (LP) ved screening, og cerebrospinalvæske (CSF) vil blive undersøgt for studieberettigelse. Deltagere vil blive tilmeldt, hvis deres inflammatoriske biomarkør på CSF-niveau opfylder tærskelkravene, og hvis de opfylder alle andre berettigelseskriterier. Alle tilmeldte deltagere skal have modtaget en første dosis rekombinant zostervaccine (RZV; også kendt som Shingrix) inden for 4 år før behandlingsstart. I løbet af 32 ugers forsøg vil der være i alt 8 besøg. Blod vil blive opsamlet ved 7 besøg, urin og CSF vil blive opsamlet ved 4 besøg. Kliniske resultater vil blive målt ved 2 besøg.

Begrundelse: Konvergerende beviser afslører, at inflammatorisk signalering er robust aktiv i centralnervesystemet hos undergrupper af patienter med AD og ALS, både i obducerede hjerner og profiler af CSF hos levende patienter. Desuden finder efterforskere biomarkører for inflammatorisk signalering i CSF hos en undergruppe af patienter med AD og ALS. Baricitinib, et FDA-godkendt lægemiddel til reumatoid arthritis, reddede inflammatoriske biomarkører og neural celledød i en human neural cellekulturmodel af inflammatorisk-medieret død på en dosisafhængig måde. Uafhængigt, i beregningsbiologiske undersøgelser af genekspressionsprofiler af AD-hjerner kaldet DRIAD (drug repurposing in AD), var baricitinib blandt de førende lægemidler, der vendte virkningerne af AD. Efterforskere har karakteriseret en signatur af inflammatorisk signalering i hjernen og CSF hos AD- og ALS-patienter, som er specifik for denne inflammatoriske mekanisme for neuronal død.

Dette arbejde har lagt grundlaget for designet af et mekanistisk, biomarkør-drevet forsøg. I dette forsøg vil efterforskere evaluere den FDA-godkendte JAK-hæmmer baricitinib ved hjælp af et eskalerende dosisdesign. Baricitinib er en oral medicin FDA-godkendt til reumatoid arthritis i en daglig dosis på 2 mg og FDA nødbrug godkendt til COVID-19 i en daglig dosis på 4 mg. Forsøget vil afgøre, om baricitinib ved 2 mg dagligt 4 mg dagligt, eller begge dele kommer ind i cerebrospinalvæsken og opnår terapeutiske niveauer, samt om det reducerer inflammatoriske biomarkører i CSF hos patienter med risiko for eller med AD og i risiko for at eller med ALS. Hvis dette fase I/II-forsøg viser, at baricitinib er sikkert hos AD- og ALS-patienter og opnår terapeutiske niveauer i CSF som bestemt af lægemiddelkoncentration og farmakodynamiske biomarkører, så er et klinisk fase III-forsøg drevet til at vurdere kliniske resultater hos AD-patienter, ALS-patienter , eller begge dele ville være berettiget.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

17

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02129
        • Massachusetts General Hospital - ALS Site
      • Charlestown, Massachusetts, Forenede Stater, 02129
        • Massachusetts General Hospital - AD Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 90 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier

Studiedeltagere, der opfylder alle følgende kriterier, får lov til at tilmelde sig undersøgelsen:

  1. Skal være 55-90 år, inklusive og have en af ​​følgende:

    • Subjektiv kognitiv decline (SCD)
    • Mindre neurokognitiv lidelse (mild kognitiv svækkelse (MCI))
    • Større neurokognitiv lidelse (mulig eller sandsynlig AD) ELLER

    Skal være 18-80 år, inklusive og have en af ​​følgende:

    • Sporadisk eller familiær ALS diagnosticeret som muligt, laboratorieunderstøttet sandsynlig, sandsynlig eller bestemt som defineret af de reviderede El Escorial-kriterier
    • Asymptomatisk bærer af en ALS-fremkaldende mutation i henhold til CLIA-certificerede genetiske testresultater (kun MGH-sted)
  2. Screening af CSF-niveau af CCL2-niveau ≥ 250 pg/mL
  3. Opdaterede immuniseringsregistre i henhold til CDC-retningslinjer

    • Rutinevaccinationer bør administreres mindst 14 dage før ethvert studiebesøg med en LP
  4. Skal have modtaget den rekombinante zostervaccine (RZV, også kendt som Shingrix) inden for 4 år før tilmelding. Bemærk: Kun én dosis RZV er nødvendig før baselinebesøget.
  5. Skal være fuldt vaccineret for COVID-19 i henhold til CDC retningslinjer

    • Hvis en deltager planlægger at modtage et COVID-19 booster-skud, skal det gives mindst 14 dage før screenings-LP.
  6. For deltagere med ALS:

    • Må enten ikke tage eller være på en stabil dosis af enhver FDA godkendt behandling for ALS i mindst 30 dage eller mindst 1 cyklus før screening
    • ALSFRS-R score ≥ 27
    • Skal være ambulant, defineret som i stand til at gå mindst i hjemmet hver dag. Brug af ganghjælpemidler er tilladt. En vis brug af kørestol er også tilladt.
    • Større end 12 måneders forventet levetid efter efterforskerens opfattelse

    For deltagere med AD:

    • MoCA-score ≥ 8
    • Deltageren skal have en studiepartner, der kan ledsage dem til hvert besøg og medunderskrive ethvert informeret samtykkedokument.
    • Må enten ikke tage eller være på en stabil dosis af en FDA godkendt behandling for AD i mindst 30 dage før screening. Deltagerne kan ikke tage Aducanumab (se eksklusionskriterium #15).
  7. Evne til medicinsk at gennemgå LP efter efterforskerens mening (f.eks. ingen blødningsforstyrrelse, allergi over for lokalbedøvelse, tidligere lændeoperationer, som kan gøre LP vanskelig, en hudinfektion på eller nær LP-stedet, tegn på højt intrakranielt tryk eller forventet svært ved at komme i position til LP).
  8. I stand til at give informeret samtykke og følge undersøgelsesprocedurer.

    • I tilfælde af, at en deltager mangler evnen til at give informeret samtykke, indhentes informeret samtykke fra deltagerens stedfortrædende repræsentant og samtykke indhentet fra deltageren.

Eksklusionskriterier

Undersøgelsesdeltagere, der opfylder et af følgende kriterier under screeningsevalueringer, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:

  1. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under forsøget
  2. Enhver ustabil klinisk signifikant medicinsk tilstand bortset fra ALS eller AD (f.eks. inden for seks måneder efter baseline, inklusive, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt eller neoplasma, der gennemgår aktiv behandling).
  3. Aktiv cancer eller kræft i anamnesen, bortset fra følgende: basalcellecarcinom, cervikal carcinom in situ, prostatacarcinom in situ eller andre maligne sygdomme behandlet kurativt og uden tegn på sygdomsgentagelse i mindst 5 år. Aktiv cancer omfatter kræftformer med aktuelle sygdomsmanifestationer eller terapi, der kan påvirke deltagernes sikkerhed og levetid negativt, skabe potentiale for lægemiddel-interaktioner eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
  4. Anamnese med divertikulitis eller tarmperforation.
  5. Aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom og anamnese med mavesår inden for de seneste 5 år eller efter det fyldte 65.
  6. Aktiv, alvorlig infektion, herunder lokaliseret infektion efter efterforskerens vurdering.
  7. Positiv for latent eller aktiv tuberkulose (TB). Bemærk: Patienter med en historie med latent eller aktiv tuberkulose skal have haft et tilstrækkeligt behandlingsforløb dokumenteret inden studiedeltagelsen.
  8. Bevis på aktiv hepatitis B eller C infektion.
  9. Anamnese med alvorligt nedsat lever- eller nyrefunktion.
  10. eGFR < 60 mL/min/1,73 m2
  11. Har nogen af ​​følgende specifikke abnormiteter på screening laboratorietests:

    • ALT eller AST >2,5x øvre normalgrænse (ULN)
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥2x ULN
    • Total bilirubin ≥1,5x ULN, Bemærk: Patienter med forhøjet bilirubin sekundært til Gilberts sygdom er berettiget til at deltage i undersøgelsen.
    • Hæmoglobin
    • Samlet antal hvide blodlegemer
    • Neutropeni (absolut neutrofiltal [ANC]
    • Lymfopeni (lymfocyttal
    • Trombocytopeni (blodplader
    • Laboratorieabnormiteter i vitamin B12, thyreoideastimulerende hormon (TSH) eller andre almindelige laboratorieparametre, der kan bidrage til kognitiv dysfunktion
  12. Personlig historie med lungeemboli (provokeret eller uprovokeret) eller dyb venetrombose, eller en historie med uprovokeret lungeemboli hos et førstegrads familiemedlem.
  13. Behandling med antikoagulantia, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens sikkerhed.
  14. Tidligere behandling med baricitinib.
  15. Nuværende brug af stærke Organic Anion Transporter 3(OAT3)-hæmmere (f.eks. probenecid) eller anden forbudt medicin (se afsnit 6.7.1) inden for 5,5 halveringstider eller 30 dage efter screening, alt efter hvad der er længst.

    • For deltagere med AD: Nuværende brug af Aducanumab eller inden for 30 dage efter screening.
  16. Modtagelse af andre eksperimentelle indgreb for AD eller ALS inden for 5,5 halveringstider eller 30 dage efter screening, alt efter hvad der er længst.
  17. Brug af permanent assisteret ventilation (invasiv ventilation via trakeostomi eller >22 timers non-invasiv ventilation om dagen, f.eks. via BiPAP).
  18. Har haft en større operation inden for 8 uger før screening eller vil kræve en større operation i løbet af undersøgelsen, som efter investigators mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienten. Bemærk: Placering af en gastrostomisonde og en intravenøs port betragtes ikke som større operation.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Baricitinib
Baricitinib 2 mg indgivet gennem munden én gang dagligt i de første 8 uger, efterfulgt af baricitinib 4 mg indgivet gennem munden én gang dagligt i 16 uger.
Hver deltager vil blive behandlet med åbent baricitinib i 24 uger. Deltagerne vil modtage 2 mg baricitinib gennem munden dagligt i de første 8 uger og 4 mg baricitinib gennem munden dagligt i de resterende 16 uger.
Andre navne:
  • Olumiant
  • LY3009104
  • INCB28050

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
CSF Koncentration af baricitinib
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Samlede niveauer af baricitinib i CSF hos deltagere 2 timer efter 2 mg og 4 mg oral dosering af baricitinib.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF CCL2 koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør CCL2 kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
CSF protein-kinase R (PKR) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør PKR-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF phospho-PKR (pPKR) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør phospho-PKR-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF pPKR/PKR-forhold Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Forholdet mellem de inflammatoriske biomarkører pPKR/PKR kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF C-X-C motiv kemokinligand 10 (CXCL10) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør CXCL10-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF interferon gamma (IFNG) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør IFNG-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF interleukin-6 (IL-6) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den inflammatoriske biomarkør IL-6-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
TAR DNA-bindende protein 43 (TDP-43) Plasmaniveauer
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
TDP-43-proteinet kvantificeret i deltagernes plasma efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF neurofilament let kæde (NfL) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den neuronale dødsbiomarkør NfL-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF tau Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den neuronale dødsbiomarkør Tau-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
CSF phospho-tau (pTau)
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Den neuronale dødsbiomarkør pTau-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af ​​undersøgelsen
Forekomst af bivirkninger
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 1 år
Efterforskere vil kvantificere forekomsten af ​​behandlingsfremkomne bivirkninger, behandlingsfremkomne alvorlige bivirkninger og behandlingsfremkomne klinisk signifikante abnormiteter i kliniske værdier og laboratorieværdier både samlet og blandt AD- og ALS-deltagere separat. AE'er vil blive kodet til systemorganklasse og foretrukne termer fra en konsistent version af MedDRA-biblioteket og opsummeret som optælling af begivenheder og andel af deltagere, der oplever en given type begivenhed. Fordelingen af ​​sværhedsgrad, forhold til undersøgelsesinterventionen, foranstaltninger truffet med hensyn til undersøgelsesintervention og resultatet af alle behandlingsfremkomne bivirkninger vil blive opstillet i tabelform. Hyppigheden af ​​bivirkninger hos forsøgsdeltagere vil blive sammenlignet med hyppigheden af ​​bivirkninger dokumenteret i indlægssedlen.
Gennem studieafslutning i gennemsnit 1 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

5. december 2022

Primær færdiggørelse (Faktiske)

24. april 2025

Studieafslutning (Faktiske)

20. juni 2025

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

30. november 2021

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

27. december 2021

Først opslået (Faktiske)

12. januar 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

30. juni 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

26. juni 2026

Sidst verificeret

1. juni 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Al IPD, der ligger til grund, resulterer i en publikation.

IPD-delingstidsramme

Afidentificerede datasæt vil blive gjort tilgængelige for forskere efter afslutning og fuld offentliggørelse af forsøget.

IPD-delingsadgangskriterier

Alle anmodninger om deling vil blive gennemgået af NADALS Styrekomité.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • STUDY_PROTOCOL

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner