- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT05189106
Neurodegenerativ Alzheimers sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Trial (NADALS)
Neurodegenerativ Alzheimers sygdom og amyotrofisk lateral sklerose (NADALS) Basket Proof of Concept-forsøg, herunder asymptomatiske personer, der bruger baricitinib
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Oversigt over klinisk forsøg: Mange aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS), er forbundet med øget inflammatorisk signalering i centralnervesystemet. Mens der er voksende evidens for, at aktivering af inflammatorisk signalering fører til neuronal død i cellebaserede modeller og fører til tegn og symptomer på neurodegeneration i dyremodeller, er der til dato ikke fundet sygdomsmodificerende antiinflammatoriske lægemidler mod AD eller ALS. Nylige observationsundersøgelser af antiinflammatoriske lægemidler, der anvendes til behandling af leddegigt, tyder på potentialet af disse lægemidler til at forhindre en diagnose af AD.
Dette er et åbent, biomarkør-drevet kurveforsøg med baricitinib hos personer med mild kognitiv svækkelse (MCI), subjektiv kognitiv nedgang (SCD), AD, ALS eller asymptomatiske bærere af et ALS-forårsagede gen, såsom en hexanukleotidudvidelse i C9ORF72-genet. Baricitinib på 2 mg om dagen er godkendt af FDA i USA (USA) til reumatoid arthritis. Baricitinib på 4 mg pr. dag er godkendt har nødbrugstilladelse af FDA for COVID-19 i USA. Hver deltager vil blive behandlet med åbent baricitinib i 24 uger. Ingen patient vil modtage placebo. Deltagerne vil modtage baricitinib 2 mg dagligt gennem munden i de første 8 uger og baricitinib 4 mg pr. dag gennem munden i de resterende 16 uger. Deltagerne vil få en lumbalpunktur (LP) ved screening, og cerebrospinalvæske (CSF) vil blive undersøgt for studieberettigelse. Deltagere vil blive tilmeldt, hvis deres inflammatoriske biomarkør på CSF-niveau opfylder tærskelkravene, og hvis de opfylder alle andre berettigelseskriterier. Alle tilmeldte deltagere skal have modtaget en første dosis rekombinant zostervaccine (RZV; også kendt som Shingrix) inden for 4 år før behandlingsstart. I løbet af 32 ugers forsøg vil der være i alt 8 besøg. Blod vil blive opsamlet ved 7 besøg, urin og CSF vil blive opsamlet ved 4 besøg. Kliniske resultater vil blive målt ved 2 besøg.
Begrundelse: Konvergerende beviser afslører, at inflammatorisk signalering er robust aktiv i centralnervesystemet hos undergrupper af patienter med AD og ALS, både i obducerede hjerner og profiler af CSF hos levende patienter. Desuden finder efterforskere biomarkører for inflammatorisk signalering i CSF hos en undergruppe af patienter med AD og ALS. Baricitinib, et FDA-godkendt lægemiddel til reumatoid arthritis, reddede inflammatoriske biomarkører og neural celledød i en human neural cellekulturmodel af inflammatorisk-medieret død på en dosisafhængig måde. Uafhængigt, i beregningsbiologiske undersøgelser af genekspressionsprofiler af AD-hjerner kaldet DRIAD (drug repurposing in AD), var baricitinib blandt de førende lægemidler, der vendte virkningerne af AD. Efterforskere har karakteriseret en signatur af inflammatorisk signalering i hjernen og CSF hos AD- og ALS-patienter, som er specifik for denne inflammatoriske mekanisme for neuronal død.
Dette arbejde har lagt grundlaget for designet af et mekanistisk, biomarkør-drevet forsøg. I dette forsøg vil efterforskere evaluere den FDA-godkendte JAK-hæmmer baricitinib ved hjælp af et eskalerende dosisdesign. Baricitinib er en oral medicin FDA-godkendt til reumatoid arthritis i en daglig dosis på 2 mg og FDA nødbrug godkendt til COVID-19 i en daglig dosis på 4 mg. Forsøget vil afgøre, om baricitinib ved 2 mg dagligt 4 mg dagligt, eller begge dele kommer ind i cerebrospinalvæsken og opnår terapeutiske niveauer, samt om det reducerer inflammatoriske biomarkører i CSF hos patienter med risiko for eller med AD og i risiko for at eller med ALS. Hvis dette fase I/II-forsøg viser, at baricitinib er sikkert hos AD- og ALS-patienter og opnår terapeutiske niveauer i CSF som bestemt af lægemiddelkoncentration og farmakodynamiske biomarkører, så er et klinisk fase III-forsøg drevet til at vurdere kliniske resultater hos AD-patienter, ALS-patienter , eller begge dele ville være berettiget.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02129
- Massachusetts General Hospital - ALS Site
-
Charlestown, Massachusetts, Forenede Stater, 02129
- Massachusetts General Hospital - AD Site
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier
Studiedeltagere, der opfylder alle følgende kriterier, får lov til at tilmelde sig undersøgelsen:
Skal være 55-90 år, inklusive og have en af følgende:
- Subjektiv kognitiv decline (SCD)
- Mindre neurokognitiv lidelse (mild kognitiv svækkelse (MCI))
- Større neurokognitiv lidelse (mulig eller sandsynlig AD) ELLER
Skal være 18-80 år, inklusive og have en af følgende:
- Sporadisk eller familiær ALS diagnosticeret som muligt, laboratorieunderstøttet sandsynlig, sandsynlig eller bestemt som defineret af de reviderede El Escorial-kriterier
- Asymptomatisk bærer af en ALS-fremkaldende mutation i henhold til CLIA-certificerede genetiske testresultater (kun MGH-sted)
- Screening af CSF-niveau af CCL2-niveau ≥ 250 pg/mL
Opdaterede immuniseringsregistre i henhold til CDC-retningslinjer
- Rutinevaccinationer bør administreres mindst 14 dage før ethvert studiebesøg med en LP
- Skal have modtaget den rekombinante zostervaccine (RZV, også kendt som Shingrix) inden for 4 år før tilmelding. Bemærk: Kun én dosis RZV er nødvendig før baselinebesøget.
Skal være fuldt vaccineret for COVID-19 i henhold til CDC retningslinjer
- Hvis en deltager planlægger at modtage et COVID-19 booster-skud, skal det gives mindst 14 dage før screenings-LP.
For deltagere med ALS:
- Må enten ikke tage eller være på en stabil dosis af enhver FDA godkendt behandling for ALS i mindst 30 dage eller mindst 1 cyklus før screening
- ALSFRS-R score ≥ 27
- Skal være ambulant, defineret som i stand til at gå mindst i hjemmet hver dag. Brug af ganghjælpemidler er tilladt. En vis brug af kørestol er også tilladt.
- Større end 12 måneders forventet levetid efter efterforskerens opfattelse
For deltagere med AD:
- MoCA-score ≥ 8
- Deltageren skal have en studiepartner, der kan ledsage dem til hvert besøg og medunderskrive ethvert informeret samtykkedokument.
- Må enten ikke tage eller være på en stabil dosis af en FDA godkendt behandling for AD i mindst 30 dage før screening. Deltagerne kan ikke tage Aducanumab (se eksklusionskriterium #15).
- Evne til medicinsk at gennemgå LP efter efterforskerens mening (f.eks. ingen blødningsforstyrrelse, allergi over for lokalbedøvelse, tidligere lændeoperationer, som kan gøre LP vanskelig, en hudinfektion på eller nær LP-stedet, tegn på højt intrakranielt tryk eller forventet svært ved at komme i position til LP).
I stand til at give informeret samtykke og følge undersøgelsesprocedurer.
- I tilfælde af, at en deltager mangler evnen til at give informeret samtykke, indhentes informeret samtykke fra deltagerens stedfortrædende repræsentant og samtykke indhentet fra deltageren.
Eksklusionskriterier
Undersøgelsesdeltagere, der opfylder et af følgende kriterier under screeningsevalueringer, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:
- Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under forsøget
- Enhver ustabil klinisk signifikant medicinsk tilstand bortset fra ALS eller AD (f.eks. inden for seks måneder efter baseline, inklusive, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt eller neoplasma, der gennemgår aktiv behandling).
- Aktiv cancer eller kræft i anamnesen, bortset fra følgende: basalcellecarcinom, cervikal carcinom in situ, prostatacarcinom in situ eller andre maligne sygdomme behandlet kurativt og uden tegn på sygdomsgentagelse i mindst 5 år. Aktiv cancer omfatter kræftformer med aktuelle sygdomsmanifestationer eller terapi, der kan påvirke deltagernes sikkerhed og levetid negativt, skabe potentiale for lægemiddel-interaktioner eller kompromittere fortolkningen af undersøgelsesresultater.
- Anamnese med divertikulitis eller tarmperforation.
- Aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom og anamnese med mavesår inden for de seneste 5 år eller efter det fyldte 65.
- Aktiv, alvorlig infektion, herunder lokaliseret infektion efter efterforskerens vurdering.
- Positiv for latent eller aktiv tuberkulose (TB). Bemærk: Patienter med en historie med latent eller aktiv tuberkulose skal have haft et tilstrækkeligt behandlingsforløb dokumenteret inden studiedeltagelsen.
- Bevis på aktiv hepatitis B eller C infektion.
- Anamnese med alvorligt nedsat lever- eller nyrefunktion.
- eGFR < 60 mL/min/1,73 m2
Har nogen af følgende specifikke abnormiteter på screening laboratorietests:
- ALT eller AST >2,5x øvre normalgrænse (ULN)
- Alkalisk fosfatase (ALP) ≥2x ULN
- Total bilirubin ≥1,5x ULN, Bemærk: Patienter med forhøjet bilirubin sekundært til Gilberts sygdom er berettiget til at deltage i undersøgelsen.
- Hæmoglobin
- Samlet antal hvide blodlegemer
- Neutropeni (absolut neutrofiltal [ANC]
- Lymfopeni (lymfocyttal
- Trombocytopeni (blodplader
- Laboratorieabnormiteter i vitamin B12, thyreoideastimulerende hormon (TSH) eller andre almindelige laboratorieparametre, der kan bidrage til kognitiv dysfunktion
- Personlig historie med lungeemboli (provokeret eller uprovokeret) eller dyb venetrombose, eller en historie med uprovokeret lungeemboli hos et førstegrads familiemedlem.
- Behandling med antikoagulantia, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens sikkerhed.
- Tidligere behandling med baricitinib.
Nuværende brug af stærke Organic Anion Transporter 3(OAT3)-hæmmere (f.eks. probenecid) eller anden forbudt medicin (se afsnit 6.7.1) inden for 5,5 halveringstider eller 30 dage efter screening, alt efter hvad der er længst.
- For deltagere med AD: Nuværende brug af Aducanumab eller inden for 30 dage efter screening.
- Modtagelse af andre eksperimentelle indgreb for AD eller ALS inden for 5,5 halveringstider eller 30 dage efter screening, alt efter hvad der er længst.
- Brug af permanent assisteret ventilation (invasiv ventilation via trakeostomi eller >22 timers non-invasiv ventilation om dagen, f.eks. via BiPAP).
- Har haft en større operation inden for 8 uger før screening eller vil kræve en større operation i løbet af undersøgelsen, som efter investigators mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienten. Bemærk: Placering af en gastrostomisonde og en intravenøs port betragtes ikke som større operation.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Baricitinib
Baricitinib 2 mg indgivet gennem munden én gang dagligt i de første 8 uger, efterfulgt af baricitinib 4 mg indgivet gennem munden én gang dagligt i 16 uger.
|
Hver deltager vil blive behandlet med åbent baricitinib i 24 uger.
Deltagerne vil modtage 2 mg baricitinib gennem munden dagligt i de første 8 uger og 4 mg baricitinib gennem munden dagligt i de resterende 16 uger.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CSF Koncentration af baricitinib
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Samlede niveauer af baricitinib i CSF hos deltagere 2 timer efter 2 mg og 4 mg oral dosering af baricitinib.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF CCL2 koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør CCL2 kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CSF protein-kinase R (PKR) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør PKR-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF phospho-PKR (pPKR) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør phospho-PKR-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF pPKR/PKR-forhold Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Forholdet mellem de inflammatoriske biomarkører pPKR/PKR kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF C-X-C motiv kemokinligand 10 (CXCL10) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør CXCL10-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF interferon gamma (IFNG) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør IFNG-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF interleukin-6 (IL-6) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den inflammatoriske biomarkør IL-6-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
TAR DNA-bindende protein 43 (TDP-43) Plasmaniveauer
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
TDP-43-proteinet kvantificeret i deltagernes plasma efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF neurofilament let kæde (NfL) Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den neuronale dødsbiomarkør NfL-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF tau Koncentration
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den neuronale dødsbiomarkør Tau-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
CSF phospho-tau (pTau)
Tidsramme: Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
Den neuronale dødsbiomarkør pTau-protein kvantificeret i CSF af deltagere efter 2 mg 4 mg oral dosis i forhold til baseline.
|
Målt ved baseline, 8 uger og 16 uger, rapporterede resultaterne ved afslutningen af undersøgelsen
|
|
Forekomst af bivirkninger
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 1 år
|
Efterforskere vil kvantificere forekomsten af behandlingsfremkomne bivirkninger, behandlingsfremkomne alvorlige bivirkninger og behandlingsfremkomne klinisk signifikante abnormiteter i kliniske værdier og laboratorieværdier både samlet og blandt AD- og ALS-deltagere separat.
AE'er vil blive kodet til systemorganklasse og foretrukne termer fra en konsistent version af MedDRA-biblioteket og opsummeret som optælling af begivenheder og andel af deltagere, der oplever en given type begivenhed.
Fordelingen af sværhedsgrad, forhold til undersøgelsesinterventionen, foranstaltninger truffet med hensyn til undersøgelsesintervention og resultatet af alle behandlingsfremkomne bivirkninger vil blive opstillet i tabelform.
Hyppigheden af bivirkninger hos forsøgsdeltagere vil blive sammenlignet med hyppigheden af bivirkninger dokumenteret i indlægssedlen.
|
Gennem studieafslutning i gennemsnit 1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Mark W Albers, MD, PhD, Massachusetts General Hospital
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Rodriguez S, Sahin A, Schrank BR, Al-Lawati H, Costantino I, Benz E, Fard D, Albers AD, Cao L, Gomez AC, Evans K, Ratti E, Cudkowicz M, Frosch MP, Talkowski M, Sorger PK, Hyman BT, Albers MW. Genome-encoded cytoplasmic double-stranded RNAs, found in C9ORF72 ALS-FTD brain, propagate neuronal loss. Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eaaz4699. doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4699.
- Rodriguez S, Hug C, Todorov P, Moret N, Boswell SA, Evans K, Zhou G, Johnson NT, Hyman BT, Sorger PK, Albers MW, Sokolov A. Machine learning identifies candidates for drug repurposing in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Feb 15;12(1):1033. doi: 10.1038/s41467-021-21330-0.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Neuromuskulære sygdomme
- Metaboliske sygdomme
- Neurokognitive lidelser
- Kognitionsforstyrrelser
- Tauopatier
- Neurodegenerative sygdomme
- Rygmarvssygdomme
- TDP-43 Proteinopatier
- Proteostase mangler
- Motor neuron sygdom
- Ernæringsmæssige og metaboliske sygdomme
- Kognitiv dysfunktion
- Alzheimers sygdom
- Amyotrofisk lateral sklerose
- Demens
- Frontotemporal demens med motorisk neuronsygdom
- Baricitinib
Andre undersøgelses-id-numre
- NADALS
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .