COVID-19의 임상적 진화와 항-SARS-CoV-2 백신의 효능에서 BCG 백신의 역할 (SARS-CoV-2)
COVID-19의 임상적 진화와 항-SARS-CoV-2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) 백신의 효능에서 Bacillus Calmette-Guérin Vaccine(BCG)의 역할
위험에 처해 있지만 SARS-CoV-2에 아직 감염되지 않았거나 백신을 접종하지 않은 지원자의 두 가지 군(BCG 백신 대 위약)에 무작위로 할당된 임상 시험. 처음에는 BCG가 심각한 형태의 질병에 대해 보호 역할을 하는지 여부를 평가할 것입니다. 참가자가 COVID-19 백신을 접종한 후 BCG가 백신의 효능을 선호하는지 여부를 평가합니다. 자원봉사자는 브라질 3개 주에서 모집되며 각 그룹에 최소 250명의 혈청 음성이 있습니다. 그룹당 50명의 참가자 하위 샘플에서 D0 및 D60에서 사이토카인을 평가하여 BCG 훈련 면역 자극을 조사할 것입니다. COVID-19 백신을 접종할 때까지 참가자는 최대 6개월 동안 추적되며 인터뷰 및 면역글로불린 G(IgG) 항-SARS-CoV-2 항체를 위해 2개월마다 방문할 예정입니다. 후속 조치 중 언제든지 증상이 있는 사람은 임상 진화가 끝날 때까지 매일 원격으로 안내 및 모니터링됩니다. COVID-19 예방 접종 후 참가자 방문은 예방 접종 시간(VD), 1차 접종 후 20일(P1) 및 2차 접종 후 최소 30일(P2)에 대해 조정됩니다. 단기 및 중기적으로 두 그룹에서 항-SARS-CoV-2 백신의 효능.
중증 COVID-19 예방에 대한 BCG의 효능에 대한 연구의 결론은 SARS-Cov-2 감염 발생률(추적 기간 동안 IgG의 출현으로 정의됨); COVID-19에 의한 질병 발병률(감염된 참여자 중 증상의 존재로 정의됨); COVID-19 사례 사이의 증상 강도 및 기간과 각 그룹의 COVID-19 입원 빈도 및 기간. BCG 성인의 예방 접종과 관련된 부작용의 발생, 유형, 빈도 및 강도가 보고됩니다.
COVID-19에 대한 백신의 효능에 대한 BCG의 영향에 관한 연구의 결론은 두 그룹 모두에서 백신의 1차 및 2차 투여 후 항-SARS-CoV-2 중화 항체의 빈도를 기반으로 합니다.
연구 개요
상세 설명
목적 - 중증 COVID-19에 대한 BCG 백신의 역할을 평가하고 BCG와 위약을 비교하는 이중 임상 시험을 통해 항 SARS-CoV-2 백신의 효능을 개선합니다. 구체적으로:
- BCG 백신이 비특이적 면역 반응(훈련된 면역)을 자극할 수 있는지 평가
- BCG가 SARS-CoV-2 감염으로부터 보호할 수 있는지 확인
- BCG가 SARS-CoV-2 감염자를 질병으로부터 보호할 수 있는지 평가
- BCG가 심각한 형태의 COVID-19에 대해 피험자를 보호할 수 있는지 평가
- BCG가 항-SARS-CoV-2 백신 용량의 효과에 유리할 수 있는지 평가
- BCG를 가진 성인의 재접종이 예상치 못한 부작용을 일으키는지 여부를 아는 것
방법론:
2.1 연구 모델: 양군 임상 시험 - 개입(BCG) 대 위약
2.2 연구 모집단: 아직 SARS-CoV-2에 감염되지 않았거나 COVID-19 예방 접종을 받지 않은 자원 봉사자는 모집단과 자주 접촉하는 필수 서비스 종사자가 될 수 있습니다. 심각한 질병, 경찰관, 약국, 슈퍼마켓, 상점 및 기타 직원
샘플링: 다양한 모집 사이트의 적격 인구에서 SARS-CoV-2 감염의 실제 유병률을 알 수 없기 때문에 50%의 유병률을 고려했으며(가장 큰 샘플 크기 제공) BCG 이후 유병률이 감소할 것으로 추정했습니다. 효과가 입증된 경우 최소 10%. 따라서 385명의 피험자 샘플을 찾았습니다. 손실을 고려하여 각 그룹에 최소 200명씩 최소 400명의 참가자를 모집합니다.
2.3. 포함 기준:
- SARS-Cov-2에 감염된 적이 없음 - 신속 검사(즉시) 및 혈청 검사(추후 확인)에 의한 임상 병력 및 항-SARS-CoV-2 면역글로불린 IgM/IgG 항체 부재
- COVID-19 예방 접종을 받지 않은 경우
- 18세 이상
2.4. 제외 기준: • BCG 예방접종을 받은 지 6개월 미만
• 과거에 두 번 이상 BCG 예방 접종을 받은 경우
- BCG에 대한 고전적인 금기 사항을 제시하십시오 - 임신, 모유 수유, 급성 열성 질환, 구성 요소 중 하나에 대한 심한 알레르기, 지난 달에 다른 생백신 예방 접종 (홍역, 황열병, 대상 포진), 모든 원인에 대한 면역 억제 (선천성, 질병 , 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)
- 결핵에 걸렸거나 결핵에 걸린 사람과 접촉한 적이 있습니다.
- 현재 급성 질환의 징후가 있거나 심각한 질환을 앓은 지 15일 미만
- 백신 접종 부위에 피부 병변 제시(오른쪽 삼각근)
- 제품에 대한 심각한 알레르기 반응의 병력: 두드러기, 성문 부종, 혈관 부종, 호흡 부전, 기관지 경련
- 심각한 자가면역질환 병력 : 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 용혈성 빈혈, 강직성 척추염, 천포창 등
- 어떤 이유로든 면역저하: 선천적, 질병, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용
- 중증 COVID-19에 대한 위험 동반이환 제시: 잘 조절되지 않는 고혈압, 비대상성 심장 질환(만성, 선천성 또는 허혈성), 폐 질환(만성 폐렴, 잘 조절되지 않는 천식, 만성 간질성 폐렴, 기타 ...), 질병 진행성 만성 신장 질환 (투석 사용), 이식(고형 장기 또는 골수 이식), 조절되지 않는 당뇨병
2.5. 참가자 모집 자원봉사자는 세 개의 다른 브라질 주, 즉 Minas Gerais 주(Juiz de Fora 도시), Amazonas 주(Manaus 도시) 및 Pará 주(Belém 도시)에서 모집됩니다. 이들의 접근 방식은 연령별 항-COVID-19 백신 접종의 지역적 역학을 고려하여 각 채용 사이트의 생존 가능성과 물류를 기반으로 할 것입니다. 포함 기준을 충족하고 연구 참여를 수락하는 사람은 사전 동의서(ICF)에 서명해야 합니다. 추첨을 통해 참가자는 그룹 1 또는 2에 배정되어 위약(BCG 용매) 또는 BCG 백신을 투여받습니다.
2.6. 참가자 포함 및 후속 조치 2.6.a -- 심각한 형태의 COVID-19에 대한 BCG 평가:
D0(포함 및 개입일), D60, D120 및 D180뿐만 아니라 SARS-CoV-2 감염의 존재 및 진화를 평가하기 위해 증상이 시작된 모든 날짜에 피험자에게 연락합니다. 표준화된 설문지가 개발되고 REDCap 소프트웨어로 태블릿이 프로그래밍되어 인구 통계학적 데이터, 과거 및 현재 질병, 백신 접종 이력, COVID-19를 암시하는 위험 활동 및 증상을 조사하기 위해 방문할 때마다 인터뷰를 수행합니다. 참가자는 의심스러운 증상이 나타나는 즉시 팀에 알리도록 지시받습니다. 각 예정된 방문에서 참가자는 또한 다음을 위해 정맥 채혈을 받게 됩니다.
- D0 - 모든 피험자에서 신속 검사로 IgM/IgG 항체 검색 및 혈청학(효소 면역분석-ELISA)으로 IgG 검색 및 전염증성 사이토카인 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 인터페론 γ(IFN-γ) 검색 , 인터루킨(IL)1β, IL-4, IL-6 및 IL-10은 각 그룹의 50명의 참가자에게 있습니다.
- D60에 - 모든 참가자에서 ELISA로 항-SARS-CoV-2 IgG를 검색하고 페어링된 사이토카인 검색(D0에 수행한 참가자).
- D120 및 D180에서 - ELISA에 의한 항-SARS-CoV-2 IgG 검색.
- 증상이 있는 경우 - 지역 의료 네트워크에서 SARS-CoV-2 감염 진단 확인을 안내하고 임상적 변화를 모니터링하기 위한 일일 후속 조치입니다. 또한 환자는 일일 증상 표를 작성하여 다음 방문 시 수집합니다. 입원의 경우 의료 기록에서 임상 경과 데이터를 얻습니다.
2.6.b -- 백신 항-SARS-CoV-2 효능을 개선하기 위한 BCG의 능력 평가:
참가자들이 코로나19 예방 접종을 받는 순간부터 방문은 다음과 같이 예방 접종 일정에 맞게 조정됩니다.
- VD - 백신 1차 접종 시
- P1 - 1차 투여 후 20일
- P2 - 2차 투여 후 최소 30일 이 모든 경우에 항 SARS-CoV-2 중화 항체가 모든 참가자에게 테스트됩니다.
2.7. 개입 BCG 또는 플라시보 그룹에 포함되는 것은 추첨으로 이루어지며 그의 지식은 개입을 수행할 주요 연구원 및 전문가로 제한됩니다. 실험실 테스트를 수행할 참가자와 기술자는 이를 알지 못합니다.
- BCG Group - Serum Institute of India Ltd.의 BCG 백신(생 약독화 마이코박테리움 보비스(Bacillus Calmette-Guérin)) 오른쪽 삼각근의 원위 삽입 부위에 0.1ml의 피내 투여량을 적용합니다.
BCG의 예상되는 부작용은 압통, 부기, 붉어지는 구진이 1cm 직경의 액상 궤양이 되어 2~3개월 안에 닫히며 거의 항상 같은 크기의 흉터를 남길 수 있습니다. 기타 가능한 부작용으로는 두통, 권태감, 발열, 1cm 이상의 궤양, 치유 지연(최대 6개월), 림프절 비대 등이 있습니다. 드문 심각한 합병증은 백신의 피하 침착으로 인한 투여 오류로 인한 국소 또는 액와 결절 농양입니다. 따라서 BCG는 엄격하게 훈련된 전문가에 의해 관리됩니다. 면역이 약화된 개인에게 장기 손상을 일으키는 백신 간균의 확산에 대한 언급도 있습니다(제외 기준). 중증 반응을 보이는 피험자는 적절한 후속 조치와 치료를 받게 됩니다.
-위약 그룹 - BCG 백신 용매 0.1ml 피내 적용.
2.8. 감염 감지 현재 SARS-Cov-2 감염은 IgM/IgG 항체(제외 기준으로 D0에서만)를 감지하는 신속 검사와 모든 방문에서 IgG 항체를 감지하는 혈청학으로 식별됩니다. 후속 조치 전반에 걸쳐 IgG에 대한 양성을 통해 조사관은 후속 조치 전반에 걸쳐 방문 사이에 감염된 참가자를 식별합니다.
2.9. 임상적 진화 - 증상이 있는 감염자의 임상 상태는 다음과 같이 정의됩니다.
- MILD STATUS(인플루엔자 증후군-SG) - 기침 또는 인후통 또는 후각/미각 상실을 동반한 발열 및 다음 증상 중 적어도 하나: 두통, 근육통 또는 관절통. 덜 일반적인 증상은 신체 통증, 코막힘, 설사, 복통, 발진, 변색된 손가락과 발가락, 결막염일 수 있습니다.
- 중등도 상태 - 약간의 노력으로도 피곤하거나 약간의 호흡 곤란 및/또는 발병 4일 후 기저 증상의 강도 증가 및/또는 발병 4일 후 기저 증상의 수 증가 및/또는 다음 기간 동안 증상 지속 일주일 이상.
- 심각한 상태(중증 급성 호흡기 증후군) - 호흡계의 결핍과 관련된 SG(호흡 곤란, 청색증, 산소 포화도 <95%, 빈호흡, 폐포 가스의 산소 분압/흡기 산소 분율(PaO2/FiO2) <300 및/또는 24-48시간에 >50%의 폐 침윤), 심혈관 시스템의 결함(저혈압, 약한 맥박) 또는 정신 상태의 변화.
- 위독한 상태 - 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능 장애, 말 또는 운동 상실.
2.10. 체액 반응 프로파일의 평가 D0에서 포함 기준으로 항-SARS-CoV-2 IgG/IgM 항체(TR COVID-19 IgM/IgG "BioManguinhos-Fiocruz")의 검출을 위한 신속 테스트(TR COVID-19 IgM/IgG "BioManguinhos-Fiocruz")는 100% 특이성을 갖습니다. IgM 및 IgG 및 IgM에 대한 민감도는 85.7%(4-7일) 및 90%(>8일), IgG에 대한 민감도는 92.8%(4-7일) 및 90%(>8일)입니다. 또한 D0 및 모든 방문일에 그리고 증상이 있는 경우 스파이크 단백질의 S1 하위 도메인을 포획 항원으로 사용하여 상업적 효소 면역분석법(재조합 ELISA - "Euroimmun Brasil Medicina Diagnóstica")으로 IgG를 검출합니다. 방문 사이에 발생한 감염을 감지합니다(seroconversion).
항-SARS-CoV-2 백신의 효능을 평가하기 위해 항-SARS-CoV-2 중화 항체는 SARS-CoV-2 대리 바이러스 중화 테스트-sVNT("Genscript") 키트를 사용하여 조사할 예정입니다. 반정량적(UI/ml의 역가) 결과. 이 조사는 1차 접종 후 20일, 2차 접종 후 최소 1개월 후에 실시됩니다.
2.11. 사이토카인 분석 - 효과를 평가하기 위해 D0 및 D60에서 전염증성 사이토카인 IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α(R&D Systems) 및 IFN-γ("Sanquin")를 측정합니다. 비특이적 면역 반응을 자극하는 BCG의
2.12. 윤리적 문제 - 이 프로젝트는 인간과 함께 연구하는 국가 윤리 위원회(CONEP)의 승인을 받았습니다. 참여를 희망하는 자원봉사자들은 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다. 독립적인 데이터 및 안전 모니터링 위원회(IDSMC)는 윤리적으로 비폭력적이고 신뢰할 수 있는 데이터인지 확인하기 위해 연구를 모니터링하고 필요한 경우 연구의 수정 또는 중단을 권고할 수 있습니다. Research Electronic Data Capture-REDCap 소프트웨어를 통해 데이터 관리자는 요청이 있을 때마다 연구 진행 상황에 대한 정보를 제공합니다. 시험 결과는 참가자들에게 제공됩니다. BCG에 대한 강한 반응은 연구팀의 적절한 주의를 받을 것이며 24시간 이내에 CONEP 및 IDSMC에 통보될 것입니다. 참가자는 COVID-19 백신이 제공되면 접종하도록 권장됩니다.
2.14. 결과의 통계적 분석 - 사회과학(IBM SPSS v.22) 및 Stata(v.14.0) 프로그램을 위한 통계 패키지를 통해 결과는 실패로 정의되어 그룹 간에 비교 분석됩니다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 치료 의도 모집단(전체 모집) 및 프로토콜별 모집단(전체 후속 조치 포함)에 대해 분석을 수행합니다. 비율은 95% 신뢰 구간으로 계산되고 Chi2 및 Fisher의 정확 테스트로 비교됩니다. 생존 곡선은 로그 순위 테스트로 비교됩니다. 로지스틱 회귀는 혈청학적 반응성과 같은 이항 종속 변수를 설명할 수 있는 독립 변수 세트를 식별합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Rio de Janeiro, 브라질, 21040-360
- Oswaldo Cruz Foundation
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Amazonas
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Manaus, Amazonas, 브라질, 69010-030
- Policlínica Cardoso Fontes
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Minas Gerais
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Juiz de Fora, Minas Gerais, 브라질, 36036-900
- Universidade Federal de Juiz de Fora
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Pará
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Belém, Pará, 브라질, 66613-903
- Centro Universitário do Pará
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- SARS-Cov-2에 감염된 적이 없음 - 신속 검사(즉시) 및 혈청 검사(추후 확인)에 의한 임상 병력 및 항-SARS-CoV-2 IgM/IgG 항체 부재
- COVID-19 예방 접종을 받지 않은 경우
- 18세 이상
제외 기준:
- BCG 예방접종을 받은 지 6개월 미만
- 과거에 두 번 이상 BCG 예방접종을 받은 경우
- BCG에 대한 고전적인 금기 사항을 제시하십시오 - 임신, 모유 수유, 급성 열성 질환, 구성 요소 중 하나에 대한 심한 알레르기, 지난 달에 다른 생백신 예방 접종 (홍역, 황열병, 대상 포진), 모든 원인에 대한 면역 억제 (선천성, 질병 , 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)
- 결핵에 걸렸거나 결핵에 걸린 사람과 접촉한 적이 있습니다.
- 현재 급성 질환의 징후가 있거나 심각한 질환을 앓은 지 15일 미만
- 백신 접종 부위에 피부 병변 제시(오른쪽 삼각근)
- 제품에 대한 심각한 알레르기 반응의 병력: 두드러기, 성문 부종, 혈관 부종, 호흡 부전, 기관지 경련
- 심각한 자가면역질환 병력 : 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 용혈성 빈혈, 강직성 척추염, 천포창 등
- 어떤 이유로든 면역 저하(선천적, 질병, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)
- 다음과 같은 중증 COVID-19에 대한 위험 동반이환 제시: 잘 조절되지 않는 고혈압, 비대상성 심장 질환(만성, 선천성 또는 허혈성), 폐 질환(만성 폐렴, 잘 조절되지 않는 천식, 만성 간질성 폐렴 등...), 질병 진행 만성 신장 질환(투석 사용), 이식(고형 장기 또는 골수 이식), 조절되지 않는 당뇨병
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: BCG 백신
BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 백신 - 0,1ml 피내
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오른팔 삼각근 삽입부에 BCG 백신(0.1 ml 피내) 적용
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위약 비교기: 위약
BCG 백신의 용제 - 0,1ml 피내
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오른팔 삼각근 삽입부에 BCG 용매(0.1 ml 피내) 적용
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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후속 조치 동안 두 그룹 모두에서 SARS-Cov-2 감염 발생률
기간: 채용일로부터 최대 6개월
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아직 COVID-19 백신을 접종하지 않은 참가자의 IgG 항체(seroconversion)의 출현
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채용일로부터 최대 6개월
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후속 조치를 통해 두 그룹 모두에서 COVID-19에 의한 질병 발생률
기간: 채용일로부터 최대 6개월
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D0 이후 감염으로 진단되거나 혈청 전환된 COVID-19에 대한 예방접종을 받지 않은 피험자 중 증상의 존재
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채용일로부터 최대 6개월
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COVID-19에 대한 백신의 첫 번째 용량의 효능 강도
기간: 채용일로부터 최대 6개월
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정성 및 반정량 "SARS-CoV-2 대리 바이러스 중화 테스트(sVNT)"를 통해 특정 백신의 첫 번째 투여 후 항-SARS-CoV-2 중화 항체의 빈도 및 역가(UI/ml)에 관한 그룹 비교 " Genscript 키트
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채용일로부터 최대 6개월
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COVID-19에 대한 백신 2차 접종의 효능 기간
기간: 채용일로부터 1년
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정성 및 반정량 "SARS-CoV-2 대리 바이러스 중화 테스트(sVNT)"를 통해 특정 백신의 2차 접종 후 항-SARS-CoV-2 중화 항체의 빈도 및 역가(UI/ml)에 관한 그룹 비교 " Genscript 키트
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채용일로부터 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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후속 조치 동안 두 그룹에서 SARS-CoV-2 감염의 임상적 발현 강도
기간: 채용일로부터 1년
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경증, 중등도, 중증 또는 위독한 증상(항목 2.9-임상 진화의 자세한 설명에 따름) 감염 빈도와 후속 조치 중 COVID-19로 인한 사망에 관한 그룹 비교.
정보는 일일 전화 인터뷰, 설문지 자가 작성 및 입원 데이터를 통해 얻을 수 있습니다.
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채용일로부터 1년
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COVID-19 참가자의 증상 기간
기간: 채용일로부터 6개월
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COVID-19에 걸린 참가자의 증상 지속 기간(일수)에 관한 그룹 비교.
정보는 매일 전화 인터뷰, 설문지 자가 작성 및 입원 데이터를 통해 얻을 것입니다.
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채용일로부터 6개월
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BCG 백신 자극 후 사이토카인의 혈청 수준(훈련된 면역 효과)
기간: 채용일로부터 2개월
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BCG 그룹 참가자 50명과 위약 참가자 50명의 D0 대 D60에서 사이토카인 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-6 및 IL-10의 혈청 농도(pg/mL) 비교 그룹
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채용일로부터 2개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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성인에서 BCG 백신과 관련된 부작용
기간: 채용일로부터 6개월
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BCG 접종자를 면담하여 얻은 BCG 재접종과 관련된 이상반응의 발생, 유형, 빈도 및 강도(기술자료)
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채용일로부터 6개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Simone Ladeia-Andrade, MD PhD, Oswaldo Cruz Institute, Oswaldo Cruz Foundation
- 연구 의자: Igor C Johansen, PhD, University of Campinas, Brazil
- 연구 의자: Marcelo U Ferreira, MD PhD, University of Sao Paulo
- 연구 의자: Kezia KG Scopel, PhD, Universidade Federal de Juiz de Fora
- 연구 의자: Helena LC Santos, PhD, Oswaldo Cruz Institute, Oswaldo Cruz Foundation
- 연구 의자: Haroldo J Matos, MD PhD, Centro Universitário do Pará
- 연구 의자: Irineide A Antunes, MD, Policlínica Cardoso Fontes de Manaus
- 연구 의자: Lucilaide O Santos, MD, Fundacao De Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado
- 연구 의자: Sandra HC Tibiriça, MD PhD, Universidade Federal de Juiz de Fora
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, Wang X, Yuan J, Li T, Li J, Qian S, Hong C, Wang F, Liu Y, Wang Z, He Q, Li Z, He B, Zhang T, Fu Y, Ge S, Liu L, Zhang J, Xia N, Zhang Z. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020 Nov 19;71(16):2027-2034. doi: 10.1093/cid/ciaa344.
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