BCG-rokotteen rooli COVID-19:n kliinisessä evoluutiossa ja SARS-CoV-2-rokotteiden tehokkuudessa (SARS-CoV-2)

TAVOITE – Arvioida BCG-rokotteen roolia COVID-19:n vaikeaa muotoa vastaan ​​ja parantaa SARS-CoV-2-rokotteiden tehokkuutta kaksihaaraisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrataan BCG:tä plaseboon. Erityisesti:

1. Arvioi, pystyykö BCG-rokote stimuloimaan epäspesifistä immuunivastetta (koulutettu immuniteetti)
2. Tarkista, pystyykö BCG suojaamaan SARS-CoV-2-infektiolta
3. Arvioi, pystyykö BCG suojaamaan SARS-CoV-2-tartunnan saaneita tauteja vastaan
4. Arvioi, pystyykö BCG suojaamaan COVID-19-potilaita sen vakavalta muodolta
5. Arvioi, voiko BCG edistää SARS-CoV-2-rokotteiden tehokkuutta
6. Tietää, aiheuttaako aikuisten BCG-rokotus odottamattomia haittavaikutuksia

METODOLOGIA:

2.1 TUTKIMUSMALLI: Kaksihaarainen kliininen tutkimus - interventio (BCG) vs. lumelääke

2.2 TUTKIMUSVÄESTÖ: Vapaaehtoiset, jotka eivät ole vielä saaneet SARS-CoV-2-tartuntaa tai rokotettuja COVID-19:ää vastaan, jotka voivat olla keskeisiä palvelutyöntekijöitä, jotka ovat usein yhteydessä väestöön: terveydenhuollon työntekijöitä, julkisen terveydenhuollon verkoston käyttäjiä muiden ei-aiheiden takia. vakavat sairaudet, poliisit, apteekkien työntekijät, supermarketit, kaupat ja muut

Näytteenotto: Koska SARS-CoV-2-infektion todellinen esiintyvyys eri rekrytointipaikkojen kelpoisessa populaatiossa ei ole tiedossa, 50 %:n esiintyvyys harkittiin (se tarjoaa suurimman otoskoon) ja arvioitiin, että BCG:n jälkeinen esiintyvyys vähenisi. vähintään 10 %, jos sen tehokkuus osoitetaan. Siten löydettiin 385 kohteen otos. Tappiot huomioon ottaen rekrytoidaan vähintään 400 osallistujaa, joista vähintään 200 kussakin ryhmässä.

2.3. SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Ei ole koskaan saanut SARS-Cov-2-tartuntaa - kliininen historia ja anti-SARS-CoV-2-immunoglobuliinien IgM/IgG-vasta-aineiden puuttuminen pikatestillä (välittömällä) ja serologisella testillä (myöhempi vahvistus)
• Ei ole rokotettu COVID-19:tä vastaan
• Ole vähintään 18-vuotias

2.4. POISTAMISKRITEERIT: • On rokotettu BCG:llä alle 6 kuukautta sitten

• Olet saanut BCG-rokotuksen useammin kuin kerran aiemmin

• Esitä kaikki klassiset BCG:n vasta-aiheet - raskaus, imetys, akuutti kuumetauti, vakava allergia jollekin komponentille, rokotus muilla elävillä rokotteilla viimeisen kuukauden aikana (tuhkarokko, keltakuume, herpes zoster), immunosuppressio mistä tahansa syystä (synnynnäinen, sairaus) , kortikosteroidien tai immunosuppressanttien käyttö)
• Onko sinulla ollut tuberkuloosi tai olet ollut yhteydessä tuberkuloosia sairastavaan henkilöön
• Sinulla on merkkejä nykyisestä akuutista sairaudesta tai sinulla on ollut vaikea sairaus alle 15 päivää
• Ihovaurio rokotteen levityskohdassa (oikea hartialihas)
• Aiemmat vakavat allergiset reaktiot mille tahansa tuotteelle: nokkosihottuma, äänihuuhteen turvotus, angioedeema, hengitysvajaus, bronkospasmi
• Vakavien autoimmuunisairauksien historia: systeeminen lupus erythematosus, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, multippeliskleroosi, hemolyyttinen anemia, selkärankareuma, pemfigus ja muut
• Immuunihäiriö mistä tahansa syystä: synnynnäinen, sairaus, kortikosteroidien tai immunosuppressanttien käyttö
• Esittelee riskin vakavaan COVID-19:een: huonosti hallittu verenpainetauti, dekompensoitunut sydänsairaus (krooninen, synnynnäinen tai iskeeminen), keuhkosairaus (krooninen pneumopatia, huonosti hallinnassa oleva astma, krooninen interstitiaalinen pneumopatia, muut...), pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus (dialyysin käyttö), elinsiirto (kiinteiden elinten tai luuytimen), hallitsematon diabetes

2.5. OSALLISTUJIEN REKRYTOINTI Vapaaehtoiset rekrytoidaan kolmeen eri Brasilian osavaltioon - Minas Geraisin osavaltioon (Juiz de Foran kaupunki), Amazonasin osavaltioon (Manausin kaupunki) ja Parán osavaltioon (Belemin kaupunki). Heidän lähestymistapansa perustuu kunkin rekrytointipaikan elinkelpoisuuteen ja logistiikkaan ottaen huomioon COVID-19-rokotusten paikallisen dynamiikan iän mukaan. Niiden, jotka täyttävät osallistumiskriteerit ja suostuvat osallistumaan tutkimukseen, on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF). Osallistuja jaetaan arvalla ryhmään 1 tai 2, joka saa lumelääkettä (BCG-liuotin) tai BCG-rokotteen.

2.6. OSALLISTUJIEN OSALLISTUMINEN JA SEURANTA 2.6.a -- BCG:n arviointi COVID-19:n vakavaa muotoa vastaan:

Koehenkilöihin otetaan yhteyttä päivinä D0 (inkluusio- ja interventiopäivä), D60, D120 ja D180 sekä minä tahansa oireiden alkamispäivänä SARS-CoV-2-infektion olemassaolon ja kehittymisen arvioimiseksi. Standardoitu kyselylomake kehitetään ja tabletit ohjelmoidaan REDCap-ohjelmistolla suorittamaan haastatteluja jokaisella käynnillä demografisten tietojen, aiempien ja nykyisten sairauksien, rokotushistorian, riskitoimintojen ja COVID-19-oireiden selvittämiseksi. Osallistujia kehotetaan ilmoittamaan joukkueelle heti, kun heillä on epäilyttäviä oireita. Jokaisella suunnitellulla käynnillä osallistujille suoritetaan myös laskimoveren keräys:

- Päivänä 0 - IgM/IgG-vasta-aineiden haku pikatestillä ja IgG-haku serologialla (entsyymi-immunomääritys-ELISA) kaikilta koehenkilöiltä ja tulehdusta edistävien sytokiinien haku Tuumorinekroositekijä α (TNF-α), interferoni γ (IFN-γ) , interleukiini (IL)1β, IL-4, IL-6 ja IL-10 50 osallistujalla kustakin ryhmästä.

- Päivänä 60 - Anti-SARS-CoV-2 IgG:n etsintä ELISA:lla kaikilta osallistujilta ja parillinen sytokiinihaku (osallistujat, jotka tekivät sen päivänä 0).

• Päivät 120 ja 180 – SARS-CoV-2:n vastaisen IgG:n etsintä ELISA:lla.
• Jos oire - Päivittäinen seuranta SARS-CoV-2-infektion diagnostisen vahvistuksen ohjaamiseksi paikallisessa terveysverkossa ja kliinisen kehityksen seuraamiseksi. Lisäksi potilas täyttää taulukon päivittäisistä oireista, jotka kerätään seuraavalla aikataululla. Sairaalahoidossa tiedot kliinisestä kehityksestä saadaan lääketieteellisistä tiedoista.

2.6.b -- Arviointi BCG:n kyvystä parantaa rokotteen anti-SARS-CoV-2 tehoa:

Siitä hetkestä lähtien, kun osallistujat on rokotettu covid-19-tautia vastaan, käynnit mukautetaan rokotusaikatauluun seuraavasti:

- VD - rokote ensimmäisen annoksen yhteydessä

- P1 - 20 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen

- P2 - vähintään 30 päivää 2. annoksen jälkeen Kaikissa näissä tapauksissa neutraloivia anti-SARS-CoV-2-vasta-aineita testataan kaikilta osallistujilta.

2.7. INTERVENTIO BCG- tai Placebo-ryhmään osallistuminen suoritetaan arvalla, jonka tiedot rajoittuvat päätutkijaan ja toimenpiteen suorittavaan ammattilaiseen. Osallistujat ja laboratoriotestit suorittava teknikko eivät tiedä sitä.

- BCG Group - BCG-rokote (elävä heikennetty Mycobacterium bovis (Bacillus Calmette-Guérin)) Serum Institute of India Ltd:ltä. Intradermaalinen 0,1 ml:n annos laitetaan oikean hartialihaksen distaaliseen sisäänvientiin.

BCG:n odotettavissa olevia haittavaikutuksia voivat olla arkuus, turvotus ja punoituskohde, josta tulee halkaisijaltaan 1 cm:n nestemäinen haava, joka sulkeutuu 2–3 kuukaudessa jättäen lähes aina samankokoisen arven. Muita mahdollisia sivuvaikutuksia ovat: päänsärky, huonovointisuus, kuume, yli 1 cm:n haavauma, viivästynyt paraneminen (enintään 6 kuukautta), suurentuneet imusolmukkeet. Harvinainen vakava komplikaatio on paikallinen tai kainalosolmun absessi, joka johtuu rokotteen ihonalaisen levittämisen yhteydessä tapahtuneesta antovirheestä. Siten BCG:tä johtaa tarkasti koulutettu ammattilainen. Siinä viitataan myös rokotebasillin leviämiseen, joka aiheuttaa elinvaurioita immuunipuutteisilla henkilöillä (poissulkemiskriteeri). Koehenkilöt, joilla on vakava reaktio, saavat riittävää seurantaa ja hoitoa.

-Placebo-ryhmä - 0,1 ml:n ihonsisäinen BCG-rokoteliuottimen käyttö.

2.8. TUNNUKSEN TUNNISTUS Nykyinen SARS-Cov-2-infektio tunnistetaan pikatestillä IgM/IgG-vasta-aineiden havaitsemiseksi (vain D0 poissulkemiskriteerinä) ja serologialla IgG-vasta-aineiden havaitsemiseksi jokaisella käynnillä. IgG-positiivisuuden ansiosta koko seurannan ajan tutkijat tunnistavat osallistujat, jotka saivat tartunnan käyntien välillä koko seurannan ajan.

2.9. KLIININEN EVOLUUTIO – Oireisten tartunnan saaneiden ihmisten kliininen tila määritellään seuraavasti:

• LIETTY TILA (influenssaoireyhtymä-SG) - Kuume, johon liittyy yskää tai kurkkukipua tai hajun/maun menetystä ja vähintään yksi seuraavista oireista: päänsärky, lihaskipu tai nivelsärky. Harvempia oireita voivat olla: kehon kipu, nenän tukkoisuus, ripuli, vatsakipu, ihottuma, värjäytyneet sormet ja varpaat, sidekalvotulehdus.
• KESKELÄINEN TILA - Väsymys tai lievä hengitysvaikeus pienillä ponnisteluilla ja/tai taustalla olevien oireiden voimakkuuden lisääntyminen 4 päivän sairauden jälkeen ja/tai taustalla olevien oireiden määrän lisääntyminen 4 päivän sairauden jälkeen ja/tai oireiden jatkuminen yli viikon.
• VAKAVA TILA (vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä) - SG, joka liittyy hengityselinten vajaatoimintaan (hengitysvaikeudet, syanoosi, happisaturaatio <95%, takypnea, hapen osapaineet keuhkorakkuloissa / sisäänhengitetyn hapen osa (PaO2/FiO2) <300 ja/tai keuhkojen infiltraatio >50 % 24-48 tunnin kuluessa), sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaus (hypotensio, heikko pulssi) tai henkisen tilan muutos.
• KRIITTINEN TILA - Hengitysvajaus, septinen sokki ja/tai useiden elinten toimintahäiriö, puheen tai liikkeen menetys.

2.10. HUMORAALINEN VASTAUSPROFIILIN ARVIOINTI Klo 0:lla mukaanottokriteerinä pikatesti SARS-CoV-2:n vastaisten IgG/IgM-vasta-aineiden havaitsemiseksi (TR COVID-19 IgM/IgG "BioManguinhos-Fiocruz") 100 %:n spesifisyydellä IgM ja IgG ja herkkyys 85,7 % (4-7 päivää) ja 90 % (> 8 päivää) IgM:lle ja 92,8 % (4-7 päivää) ja 90 % (> 8 päivää) IgG:lle. Myös päivällä 0 ja kaikkina vierailupäivinä sekä oireiden ilmetessä IgG havaitaan kaupallisella entsyymi-immunomäärityksellä (yhdistelmä-ELISA - "Euroimmun Brasil Medicina Diagnóstica") Spike-proteiinin S1-alidomeenin sieppausantigeeninä. havaita tartunnat käyntien välillä (serokonversio).

Anti-SARS-CoV-2-rokotteiden tehokkuuden arvioimiseksi anti-SARS-CoV-2:ta neutraloivia vasta-aineita tutkitaan käyttämällä SARS-CoV-2 Surrogate Virus Neutralization Test-sVNT ("Genscript") -sarjaa, joka tarjoaa laadukkaita ja puolikvatitatiiviset (tiitteri UI/ml) tulokset. Tämä tutkimus tehdään 20 päivää ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen ja vähintään 1 kuukauden kuluttua 2. rokoteannoksesta.

2.11. Sytokiinianalyysi - Tehokkuuden arvioimiseksi mitataan proinflammatoriset sytokiinit IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α (R&D Systems) ja IFN-y ("Sanquin") päivällä 0 ja 60 BCG:tä stimuloimaan epäspesifistä immuunivastetta.

2.12. EETTISET KYSYMYKSET - Hankkeen hyväksyi kansallinen ihmistutkimuksen eettinen toimikunta-CONEP. Vapaaehtoiset, jotka halusivat osallistua, allekirjoittivat tietoisen suostumuslomakkeen. Riippumaton tietojen ja turvallisuuden seurantakomitea (IDSMC) valvoo tutkimusta varmistaakseen, että se on eettisesti väkivallaton ja tietojen uskottava, ja voi tarvittaessa suositella muutoksia tai tutkimuksen keskeyttämistä. Research Electronic Data Capture-REDCap -ohjelmiston kautta tietovastaava antaa pyynnöstä tietoa opintojen edistymisestä. Kokeiden tulokset toimitetaan osallistujille. Tutkimusryhmä huolehtii intensiivisestä reaktiosta BCG:hen, ja niistä ilmoitetaan CONEPille ja IDSMC:lle 24 tunnin kuluessa. Osallistujia rohkaistaan ​​ottamaan COVID-19-rokote, kun se tulee heidän saatavilleen.

2.14. TULOSTEN TILASTOINEN ANALYYSI - Yhteiskuntatieteiden tilastopaketti (IBM SPSS v.22) ja Stata (v.14.0) -ohjelmien avulla tulokset analysoidaan ryhmien välillä vertailevasti, ja ne määritellään epäonnistumisiksi. Analyysit suoritetaan kohdepopulaatiolle (rekrytoinnit yhteensä) ja protokollapopulaatiolle (täysi seuranta) käyttäen Kaplan-Meier-menetelmää. Osuudet lasketaan 95 %:n luottamusvälillä ja niitä verrataan Chi2:n ja Fisherin tarkalla testillä. Eloonjäämiskäyriä verrataan log rank -testillä. Logistinen regressio tunnistaa joukon riippumattomia muuttujia, jotka voivat selittää binääriset riippuvat muuttujat, kuten serologisen reaktiivisuuden.