18세 이상 성인을 대상으로 재조합 2성분 COVID-19 백신(CHO 세포)의 안전성, 면역원성 및 효능을 평가하기 위해 연구자가 시작한 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 시험

연구 배경 현재 SARS-CoV-2 변종의 지속적인 유행과 돌연변이로 인해 전염병 예방 전략 최적화의 시급성이 높아졌습니다. 수많은 연구 데이터에 따르면 전통적인 COVID-19 백신을 사용한 추가 접종은 일정 수준의 항체를 유도할 수 있으며 변이체에 중화 효과를 줄 수 있으며 이는 현재 발병에 대응하는 주요 수단입니다. 2022년 11월 말까지 중국의 COVID-19 백신 추가 접종률은 70%를 넘어섰습니다. 그러나 최근 감염자 급증과 의료 자원의 부담으로 방역 업무가 점점 어려워지고 있다. 풍토병 변종에 대한 더 나은 광범위한 교차 중화 활동을 가진 차세대 COVID-19 백신의 연구 및 개발은 SARS-CoV-2 전염병 예방을 위한 중요한 방향이 되었습니다.

Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD에서 개발 및 생산한 재조합 2성분 COVID-19 백신(CHO 세포). ( Recbio )는 "ReCOV"로 불리는 새로운 구조적으로 설계된 COVID-19 백신 중화 항체에 의해 유도됩니다. ReCOV의 항원은 SARS-CoV-2 프로토타입 균주의 스파이크 단백질의 아미노산 서열 14-541(NTD 및 RBD 구조 도메인)에서 선택되며, T4 파지에서 유래된 폴드론 구조 도메인이 C-말단에 융합되어 NTD-RBD-foldon을 포함하는 삼합체 단백질을 형성합니다. 임상 사용을 위해 스쿠알렌, α-토코페롤 및 폴리소르베이트 80으로 구성된 새로운 보조제 BFA03(GSK에서 개발한 AS03과 유사)을 혼합하여 신체가 특정 중화 항체를 생성하도록 유도하고 SARS-CoV-2가 숙주에 결합하는 것을 차단합니다. , 신체를 자극하여 항 SARS-CoV-2 면역을 생성하고 SARS-CoV-2 감염으로 인한 질병을 예방하는 데 사용됩니다. 비임상 연구에 따르면 ReCOV는 프로토타입 SARS-CoV-2 변종 및 여러 변종에 대한 강력한 중화 효과와 SARS-CoV-2 공격에 대한 보호로 안전하고 내약성이 우수합니다.

현재까지 ReCOV의 해외 임상 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 중 1차 면역에 대한 임상 1상은 완료됐으며, 1차 면역과 순차적 추가 면역에 대한 3상 임상 2상 연구는 각각 1차 및 중간 분석을 위해 가까운 시일 내에 완료될 예정이다. 1차 면역 보호의 효능에 대한 3상 국제 다기관 연구는 2022년 10월 말에 시작되었으며, 이 연구 프로토콜 준비 시점에서 2,000명 이상의 피험자가 등록되어 첫 번째 백신 접종을 완료했으며 그 중 더 많은 1,000명 이상이 2회 접종을 받았습니다. 같은 기간 동안 ReCOV 국내 1상 연구가 진행 중입니다. 백인과 아시아인 인구 모두에서 ReCOV에 대한 1상 및 2상 연구는 심각한 백신 관련 부작용이나 조기 연구 중단으로 이어지는 부작용이 보고되지 않았으며 대부분의 부작용이 1~2등급인 우수한 안전성 프로파일을 보여주었습니다. 1차 면역화에 대한 3상 연구의 맹검 데이터는 ReCOV 백신 접종의 전반적인 안전성이 양호했으며 안전성 특성은 1상 및 2상 연구와 일치하는 것으로 나타났습니다. 1차 면역화 연구에서는 2회분의 ReCOV 백신접종이 살아있는 바이러스의 프로토타입 균주에 대한 높은 수준의 중화 항체와 우수한 면역 지속성을 가진 중요한 Th1 편향 세포 면역 반응을 유도한 것으로 나타났습니다. 1차 및 순차적 부스터 면역화에 대한 2상 연구에서 ReCOV 유도 중화 항체가 Omicron BA.2, BA.4/5 및 BA.2.75 변이체에 대해 높은 수준의 교차 중화를 생성하는 것으로 나타났습니다. 프로토타입 균주에 비해 역가가 각각 3.5배로, 2.6~3.0배 감소합니다. 프로토타입 균주와 Omicron BA.2, BA.4/5 및 BA.2.75 변이체에 대한 ReCOV 순차 부스터에 의해 유도된 중화 항체 수준은 대조군 불활성화 백신의 동종 부스터보다 10.8~17.3배 더 높았고 화이자 mRNA 백신의 이종 부스터 면역화. 모든 연구의 데이터에 따르면 ReCOV는 현재 SARS-CoV-2 전염병 변종에 대한 우수한 면역원성과 강력한 교차 방어력으로 내약성이 우수하고 안전합니다. 이전 임상 연구를 기반으로 이 연구는 ReCOV 부스터 면역의 안전성과 면역원성을 추가로 평가하고 비활성화 COVID-19 예방접종을 2~3회 완료한 중국 인구에서 SARS-CoV-2 감염 및 COVID-19에 대한 보호 효능을 탐색할 것입니다. 19 백신.

연구 설계：이는 2~3회 용량을 완료한 18세 이상의 건강한 중국 인구에서 ReCOV 추가 용량의 안전성, 면역원성 및 보호 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. 비활성화된 COVID-19 백신 접종 후 6~18개월(180~540일) 지난 6개월 동안 COVID-19 병력에 대해 질문을 받은 사람. 약 240명의 면역원성 하위 그룹을 포함하여 약 3300명의 참가자가 등록됩니다. 모든 피험자의 약 10%~15%가 60세 이상일 것입니다. 등록된 피험자는 연령(18-59세, 60세 이상), 이전 COVID-19 백신 접종 횟수(2회 또는 3회 접종), 마지막 이전 접종 간격(180-365일, 366- 540일). 참가자는 0일에 ReCOV 또는 위약을 1회 투여하도록 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 이 연구는 선별 기간, 백신 접종 및 추적 기간으로 나뉩니다(추가 면역 완료 후 30일까지 무작위 배정). , 및 장기 추적 기간(추가 면역 완료 후 30일 후 최대 6개월). 연구 백신 접종 및 추적 기간 종료 시 안전성 및 이용 가능한 면역원성 데이터에 대한 첫 번째 중간 분석(Interim Analysis, IA-1)이 수행됩니다. 이후 2차 중간 분석(Interim Analysis, IA-2)은 대상 증상이 있는 COVID-19 종점의 총 수의 최소 66.7%가 수집되었을 때(즉, 증상이 있는 COVID-19 종점 사례가 최소 103개) 있을 때 수행됩니다. . 이후 모든 피험자가 추가 접종을 완료한 후 6개월 추적 관찰 후 안전성, 면역원성, 방어 효능에 대한 최종 분석(Final Analysis, FA)을 실시한다.

안전성 관찰 30분 이내의 모든 AE, 7일 이내의 요청된(국소 및 전신) AE 및 백신 접종 후 30일 이내에 요청되지 않은 AE가 모든 참가자에서 평가될 것이다. SAE 및 AESI의 발생률, 중증도 및 인과관계와 임신 사건의 발생을 평가하기 위해[신생아는 출생 후 최소 12개월 동안 추적 관찰(여성 참가자 임신 및 남성 참가자 파트너 임신, 주로 신생아 선천적 결함에 초점을 맞춥니다. 비정상적인 성장 및 발달, 비정상적인 면역 기능 및 기타 사건)], 백신 접종 후 6개월 이내에 모든 참가자에서.

요구된 AE 요구된 국소 AE: 통증, 소양증, 발적, 부기, 발진, 경화, 봉와직염 요구된 전신 AE: 피로, 피로, 발열, 설사, 변비, 삼킴곤란, 식욕부진, 구토, 메스꺼움, 근육통(비주사 부위), 관절통 , 관절염, 두통, 실신, 새로운 발작, 기침, 급성 기관지 경련, 호흡 곤란, 비접종 부위의 가려움증(피부 손상 없음), 피부 및 점막 이상, 불면증 및 급성 알레르기 반응.

요청되지 않은 AE 연구 동안 발생한 요청된 AE를 제외한 모든 기타 AE. 면역원성 관찰 면역원성 하위 그룹 참가자의 경우 추가 접종 전, 추가 접종 접종 후 14일, 3개월 및 6개월에 정맥혈 샘플을 채취합니다.

SARS CoV-2 프로토타입 변종과 유행성 변종의 혈청 항체(SARS-CoV-2 유사 바이러스 중화 항체) 역가를 측정합니다.

보호 효능 관찰 시험 백신 접종 시점부터 조사관은 피험자에게 본 연구에서 제공된 SARS-CoV-2 항원 신속 검사 키트를 사용하도록 지시하고 첫 3개월 동안 주당 2회의 항원 검사를 수행해야 합니다(2회 검사는 최소 2일 이상 분리) 이후 매주 최소 1회 항원 검사(인접한 검사는 최소 2일 이상 분리), 검사 빈도는 유행 상황의 변화에 ​​따라 조정 가능. Antigen Rapid Test의 결과는 사진을 찍어 조사자에게 보내야 합니다. 양성 결과가 나온 피험자는 즉시 조사관에게 보고하고, 조사관의 지시에 따라 같은 날 가장 가까운 지정 또는 승인된 SARS-CoV-2 핵산 샘플링 장소로 이동하고, 한 번에 두 개의 비인두/구강 면봉을 채취하고, 중앙 실험실에서 RT-PCR 테스트, 핵산 시퀀싱 및 유전자형 분석을 위해 샘플 튜브에 보관합니다. RT-PCR 검사 결과가 양성이고 사례가 종점 사례로 결정되면 핵산 시퀀싱 및 유전자형 분석을 위해 샘플 튜브를 중앙 실험실로 보내야 합니다. 핵산 검사에서 양성 판정을 받은 피험자의 경우, 조사관은 피험자의 COVID-19 증상 발생을 수집하고 기록하기 위해 향후 3일 동안 피험자와 접촉해야 합니다. 또한, 지역 역학 상황 및 방역 정책에 따라 조사관은 피험자에게 항원 또는 핵산 검사 빈도를 높이도록 지시할 수 있습니다.

연구 백신 접종 이후 조사관은 피험자에게 COVID-19와 관련이 있을 수 있는 증상을 즉시 보고하도록 지시해야 합니다. 피험자가 COVID-19와 관련이 있을 수 있는 증상을 보고하는 경우 조사관은 즉시 SARS-CoV-2 항원 검사 또는 핵산 검사를 수행하도록 지시받습니다. 항원 또는 핵산 검사가 음성인 경우 조사관은 피험자에게 3일 이내에 적어도 하나의 후속 항원 또는 핵산 검사를 완료하도록 지시해야 하며 양성 항원 검사를 받은 피험자는 핵산 샘플링, 검사 및 보고를 완료해야 합니다. 위에서 설명한 프로세스에 따라 시퀀싱 및 유전자형 분석(해당되는 경우)을 수행합니다. 연구자는 필요한 경우 피험자에게 항원 또는 핵산 테스트 빈도를 높이도록 지시할 수 있습니다.

연구 기간 동안 COVID-19 진단을 받은 모든 피험자는 임상 결과가 나올 때까지(즉, 2회 연속 무증상 상태가 될 때까지) COVID-19 양성 사례 관리를 위한 연구 센터의 SOP에 따라 조사자가(적어도 일주일에 두 번) 추적 관찰해야 합니다. 일 또는 사망 )이 달성됩니다. 필요한 경우 피험자는 면역원성 또는 기타 염증 요인, 표적 장기 면역 병리학 등과 같은 추가 검사를 통해 ADE(Antibody-Dependent Enhancement) 또는 VED(Vaccine Enhanced Disease)를 적절하게 평가해야 합니다.

연구 기간: 각 피험자는 등록에서 최종 연구 방문까지 약 6개월이 소요됩니다.

조기 종료 기준: 1. 피험자는 연구 중단을 요청합니다. 2. 피험자의 순응도가 낮고 프로토콜에 따라 후속 조치를 완료할 수 없습니다.

3. 피험자는 추적할 수 없으며 조사관이 3회 이상 피험자에게 연락을 시도한 후에도 연락이 되지 않았습니다.

4. 연구 중 적격 기준을 위반한 것으로 밝혀진 피험자는 연구자의 판단에 따라 연구를 계속할 수 있습니다.

5. 기타 연구자가 본 연구에 계속 참여하는 것이 적절하지 않다고 판단하는 경우.

연구 중지 또는 종료 기준 연구 중지 기준 연구 백신으로 백신접종된 임의의 참여자(그룹 내)가 백신접종 후 시험관에 의해 관련 가능성이 있는 것으로 평가된 등급 4 AE 또는 SAE를 발생시키는 경우.

피험자의 ≥15%에서 48시간 동안 완화되지 않은 연구 백신과 관련 가능성이 있는 3등급 이상의 AE가 발생했습니다. 연구자의 합리적인 개입 없이).

위의 중지 기준 중 하나가 연구 중 어느 때라도 발생하는 경우, 조사자는 즉시 시험을 중지하고 스폰서 및 의료 모니터와 함께 적절한 안전성 이벤트를 평가해야 합니다. 안전성 평가가 완료될 때까지 피험자에게 연구 백신을 투여해서는 안 됩니다. 이 기간 동안 등록된 피험자는 프로토콜에 명시된 대로 안전성, 면역원성 및 보호 효능에 대해 계속 추적됩니다.

연구 종료 기준 의뢰자는 시험을 조기에 종료하기로 결정합니다. 참가자의 30% 이상에서 발생하는 연구 백신 ≥ 3등급과 관련된 AE.

실험적 백신 접종과 관련이 있을 수 있는 등급 ≥4 AE 또는 SAE의 발생 시, 시험자와 의뢰자는 임상시험 종료 여부를 공동으로 논의하고 결정합니다.

IRB 또는 행정 부서의 요청에 따른 종료 연구를 조기 종료하는 경우, 의뢰자는 등록 규정에서 요구하는 사유와 함께 시험자와 GCP에 즉시 통보해야 합니다.

참여 지역의 유병률 변화 가능성을 고려하여 연구 시작 전 참여 지역의 유병률을 기준으로 표본 크기 추정치를 업데이트할 수 있습니다.