En investigator initieret, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden, immunogeniciteten og effektiviteten af ​​den rekombinante to-komponent COVID-19-vaccine (CHO-celle) hos voksne i alderen 18 år og ældre

Undersøgelsesbaggrund I øjeblikket har den fortsatte udbredelse og mutation af SARS-CoV-2-varianter øget behovet for at optimere epidemiforebyggelsesstrategien. Data fra talrige undersøgelser viser, at boostervaccination med traditionel COVID-19-vaccine kan inducere visse niveauer af antistoffer og have en neutraliserende effekt på varianter, hvilket er det vigtigste middel til at reagere på det aktuelle udbrud. Ved udgangen af ​​november 2022 havde boostervaccinationsraten for COVID-19-vaccine i Kina oversteget 70 %. Men for nylig har stigningen i antallet af infektioner og belastningen af ​​medicinske ressourcer gjort opgaven med at forebygge epidemien stadig vanskeligere. Forskning og udvikling af en ny generation af COVID-19-vacciner med bedre bredspektret krydsneutraliserende aktivitet mod endemiske stammer er blevet en vigtig retning for forebyggelsen af ​​SARS-CoV-2-epidemier.

Den rekombinante to-komponent COVID-19-vaccine (CHO-celle) udviklet og produceret af Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), omtalt som "ReCOV", er en ny strukturelt designet COVID-19-vaccine styret af neutraliserende antistoffer. Antigenet af ReCOV er valgt fra aminosyresekvensen 14-541 (NTD og RBD strukturelle domæner) af Spike protein af SARS-CoV-2 prototype stamme, og foldon strukturelle domæne afledt fra T4 fag er fusioneret ved C-terminalen til danne et trimeriseret protein indeholdende NTD-RBD-foldon. Til klinisk brug blandes en ny adjuvans BFA03 (ligner AS03 udviklet af GSK) bestående af squalen, α-tocopherol og polysorbat 80 for at få kroppen til at producere specifikke neutraliserende antistoffer, blokere bindingen af ​​SARS-CoV-2 til værten , stimulerer kroppen til at producere anti-SARS-CoV-2-immunitet og bruges til at forhindre sygdommen forårsaget af SARS-CoV-2-infektion. Ikke-kliniske undersøgelser har vist, at ReCOV var sikkert og veltolereret, med stærke neutraliserende virkninger mod prototypen SARS-CoV-2-stamme og flere varianter og beskyttelse mod SARS-CoV-2-angreb.

Til dato er ReCOVs oversøiske kliniske studier aktivt i gang. Blandt dem er fase I-studiet af primær immunitet afsluttet, og tre fase II-studier af primær og sekventiel booster-immunitet vil blive afsluttet i den nærmeste fremtid til henholdsvis primære og interimsanalyser. Det internationale fase III-multicenterstudie om effektiviteten af ​​primær immunitetsbeskyttelse blev påbegyndt i slutningen af ​​oktober 2022, og fra udarbejdelsen af ​​denne studieprotokol er mere end 2.000 forsøgspersoner blevet tilmeldt og gennemført den første dosis vaccine, hvoraf mere end end 1.000 har fået to doser. I samme periode er ReCOV in-country fase I-studiet i gang. Fase I- og II-studier af ReCOV i både kaukasiske og asiatiske populationer viste gode sikkerhedsprofiler, uden alvorlige vaccine-relaterede bivirkninger eller bivirkninger, der førte til tidlig undersøgelsesafbrydelse, og størstedelen af ​​bivirkningerne var grad 1-2. Blindede data fra fase III-studiet af primær immunisering viste, at den overordnede sikkerhed ved ReCOV-vaccination var god, og sikkerhedsegenskaberne var i overensstemmelse med fase I- og II-studierne. Den primære immuniseringsundersøgelse viste, at to doser af ReCOV-vaccination inducerede høje niveauer af neutraliserende antistoffer mod prototypestammen af ​​den levende virus og en signifikant Th1-forspændt cellulær immunrespons med god immunpersistens. Fase II undersøgelser af primære og sekventielle boosterimmuniseringer viste, at ReCOV-inducerede neutraliserende antistoffer producerede høje niveauer af krydsneutralisering mod Omicron BA.2, BA.4/5 og BA.2.75 varianter med kun 1,6 til 2,0 gange, 2,0 til henholdsvis 3,5 gange og 2,6 til 3,0 gange fald i titere sammenlignet med prototypestammen. Neutraliserende antistofniveauer induceret af ReCOV sekventiel booster mod prototypestammen og Omicron BA.2, BA.4/5 og BA.2.75 varianterne var 10,8 til 17,3 gange højere end den homologe booster af den inaktiverede kontrolvaccine og signifikant bedre end den heterologe booster-immunisering af Pfizer mRNA-vaccinen. Data fra alle undersøgelser har vist, at ReCOV er veltolereret og sikker, med fremragende immunogenicitet og stærk krydsbeskyttelse mod den nuværende SARS-CoV-2 epidemiske stamme. Baseret på de tidligere kliniske undersøgelser vil denne undersøgelse yderligere evaluere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​ReCOV booster-immunisering og udforske dens beskyttende virkning mod SARS-CoV-2-infektion og COVID-19 i den kinesiske befolkning, der har gennemført 2 eller 3 doser af inaktiveret COVID- 19 vaccine.

Studiedesign: Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie til at evaluere sikkerheden, immunogeniciteten og den beskyttende effekt af en boosterdosis af ReCOV i en rask kinesisk befolkning på 18 år og ældre, som har gennemført 2 eller 3 doser af inaktiveret COVID-19-vaccine 6 til 18 måneder (180 til 540 dage) efter vaccination, og som er blevet spurgt om deres historie med COVID-19 inden for de foregående 6 måneder. Ca. 3300 deltagere vil blive tilmeldt, inklusive en immunogen undergruppe på cirka 240. Cirka 10% til 15% af alle forsøgspersoner vil være 60 år og ældre. Tilmeldte forsøgspersoner vil blive stratificeret efter alder (18-59 år, 60 år og ældre), antal tidligere doser af COVID-19-vaccine (2 eller 3 doser) og interval fra den sidste foregående dosis (180-365 dage, 366- 540 dage). Deltagerne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage 1 dosis af ReCOV eller placebo på dag 0. Studiet er opdelt i en screeningsperiode, en vaccinations- og opfølgningsperiode (randomisering til 30 dage efter afslutning af booster-immunisering) , og en langsigtet opfølgningsperiode (30 dage efter afslutning af booster-immunisering fulgt op til 6 måneder). Ved afslutningen af ​​studiets vaccinations- og opfølgningsperiode vil der blive udført en første interimsanalyse (Interim Analysis, IA-1) af sikkerheds- og tilgængelige immunogenicitetsdata. Dette vil blive efterfulgt af en 2. interimsanalyse (interimsanalyse, IA-2), når mindst 66,7 % af det samlede antal målsymptomatiske COVID-19-endepunktstilfælde er blevet indsamlet (dvs. mindst 103 symptomatiske COVID-19-endepunktstilfælde) . Derefter vil en endelig analyse af sikkerhed, immunogenicitet og beskyttende effekt (Final Analysis, FA) blive udført efter 6 måneders opfølgning, efter at alle forsøgspersoner har afsluttet booster-immunisering.

Sikkerhedsobservationer Alle AE'er inden for 30 minutter, anmodet (lokal og systemisk) AE inden for 7 dage og uopfordret AE inden for 30 dage efter vaccination hos alle deltagere vil blive vurderet. For at vurdere forekomsten, sværhedsgraden og årsagssammenhængen af ​​SAE og AESI og forekomsten af ​​graviditetsbegivenheder [opfølgning af nyfødte i mindst 12 måneder efter fødslen (graviditeter hos kvindelige deltagere og graviditeter med mandlige deltagere, fokuserer hovedsageligt på nyfødte fødselsdefekter, unormal vækst og udvikling, unormal immunfunktion og andre hændelser)], hos alle deltagere inden for 6 måneder efter vaccination.

Opfordret AE Opfordret lokal AE：Smerte、Pruritus、Rødme、 Hævelse、Usslæt、Induration、Cellulitis Anmodet systemisk AE：træthed, træthed, feber, diarré, forstoppelse, dysfagi, anoreksi, opkastning, opkastning, art. , gigt, hovedpine, synkope, nye anfald, hoste, akut bronkospasme, dyspnø, kløe på ikke-vaccinationssteder (ingen hudskade), hud- og slimhindeabnormiteter, søvnløshed og akut allergisk reaktion.

Uopfordrede AE'er Alle andre AE'er undtagen opfordrede AE'er, der opstod under undersøgelsen. Immunogenicitetsobservationer For deltagere i immunogenicitetsundergruppen vil venøse blodprøver blive indsamlet før booster dosis, 14 dage, 3 måneder og 6 måneder efter booster dosis vaccination.

Serum antistof (SARS-CoV-2 pseudo-virus neutraliserende antistoffer) titere af SARS CoV-2 prototype stamme og epidemisk stamme vil blive målt.

Observationer af beskyttelseseffektivitet Fra tidspunktet for undersøgelsesvaccinationen skal efterforskerne instruere forsøgspersonerne i at bruge SARS-CoV-2 antigen-hurtigtestsættet, der leveres i denne undersøgelse, og at udføre 2 antigentest om ugen i de første 3 måneder (2 tests bør være adskilt med mindst 2 dage) og mindst 1 antigentest om ugen derefter (tilstødende tests bør adskilles med mindst 2 dage), hvor hyppigheden af ​​test kan justeres i henhold til ændringer i den epidemiske situation. Resultaterne af antigenhurtigtesten skal fotograferes og sendes til efterforskeren. Forsøgspersoner med positive resultater skal straks rapportere til investigator, gå til det nærmeste udpegede eller godkendte SARS-CoV-2-nukleinsyreprøveudtagningssted samme dag under investigatorens ledelse, indsamle to nasopharyngeale/oropharyngeale podninger ad gangen, og opbevare dem i et prøverør til RT-PCR-testning og nukleinsyresekventering og genotypebestemmelse i det centrale laboratorium. Når RT-PCR-testresultatet er positivt, og tilfældet er bestemt til at være et endepunktstilfælde, skal prøverøret sendes til det centrale laboratorium til nukleinsyresekventering og genotypeanalyse. For forsøgspersoner, der er testet positive for nukleinsyre, er investigator forpligtet til at kontakte forsøgspersonen i de næste 3 dage for at indsamle og registrere forekomsten af ​​forsøgspersonens COVID-19-symptomer. Afhængigt af den lokale epidemiologiske situation og epidemiforebyggelsespolitikker kunne efterforskere desuden instruere forsøgspersoner i at øge hyppigheden af ​​antigen- eller nukleinsyretestning.

Siden forsøgsvaccinationen er efterforskerne forpligtet til at instruere forsøgspersonerne om straks at rapportere symptomer, der kan være forbundet med COVID-19. Hvis forsøgspersonen rapporterer symptomer, der kan være forbundet med COVID-19, instrueres efterforskeren om straks at udføre en SARS-CoV-2 antigentest eller nukleinsyretest. Hvis antigen- eller nukleinsyretesten er negativ, skal efterforskerne instruere forsøgspersonerne i at gennemføre mindst én efterfølgende antigen- eller nukleinsyretest inden for 3 dage, og forsøgspersoner med en positiv antigentest skal gennemføre nukleinsyreprøvetagning, -testning og rapportering af resultater, samt sekventering og genotypebestemmelse (hvis relevant) i henhold til den ovenfor beskrevne proces. Investigatoren kan instruere forsøgspersoner i at øge frekvensen af ​​antigen- eller nukleinsyretestning, hvis det er nødvendigt.

Under undersøgelsen skal alle forsøgspersoner, der er diagnosticeret med COVID-19, følges op af investigator (mindst to gange om ugen) i henhold til studiecentrets SOP for håndtering af COVID-19 positive tilfælde indtil klinisk udfald (dvs. asymptomatisk i to på hinanden følgende dage eller død) er opnået. Om nødvendigt bør forsøgspersoner evalueres for immunogenicitet eller yderligere testning, såsom andre inflammatoriske faktorer, målorganimmunopatologi osv., for at vurdere tilstrækkeligt for antistofafhængig forstærkning (ADE) eller vaccineforstærket sygdom (VED).

Studievarighed: Hvert emne tager cirka 6 måneder fra tilmelding til det endelige studiebesøg.

Kriterier for tidlig exit：1. Forsøgspersonen anmoder om at trække sig fra undersøgelsen. 2.Forsøgspersonen har dårlig compliance og er ikke i stand til at gennemføre opfølgningen i overensstemmelse med protokollen.

3. Forsøgspersonen er tabt til opfølgning og kunne ikke nås efter 3 eller flere forsøg fra investigator på at kontakte forsøgspersonen.

4. Forsøgspersoner, der viser sig at have overtrådt berettigelseskriterierne under undersøgelsen, vil få lov til at fortsætte undersøgelsen baseret på investigatorens vurdering.

5.Andre sager, hvor efterforskeren vurderer, at det ikke er hensigtsmæssigt at fortsætte med at deltage i denne undersøgelse.

Kriterier for suspension eller afslutning af undersøgelse Kriterier for undersøgelsessuspension Hvis en deltager vaccineret med undersøgelsesvaccinen (i en hvilken som helst gruppe) udvikler en grad 4 AE eller SAE efter vaccination, der vurderes som muligvis relateret af investigator.

≥15 % af forsøgspersonerne udviklede en grad ≥3 AE muligvis relateret til undersøgelsesvaccine, som ikke remitterede i 48 timer (bemærk: "remission" defineres som et AE-resultat af forbedring, stabil status eller tilbagevenden til sværhedsgrad under grad 3 med eller uden rimelig indgriben fra efterforskeren).

Hvis et af ovenstående suspensionskriterier opstår på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, skal investigator straks suspendere forsøget og evaluere den relevante sikkerhedshændelse med sponsoren og den medicinske monitor. Forsøgspersoner bør ikke gives undersøgelsesvaccinen, før sikkerhedsvurderingen er afsluttet. I denne periode vil tilmeldte forsøgspersoner fortsat blive fulgt for sikkerhed, immunogenicitet og beskyttende effekt som specificeret i protokollen.

Kriterier for studieafslutning Sponsoren træffer en beslutning om at afslutte forsøget tidligt. Bivirkninger relateret til undersøgelsesvaccinen ≥ Grad 3 forekommer hos mere end 30 % af deltagerne.

I tilfælde af en grad ≥4 AE eller SAE, der kan være relateret til den eksperimentelle vaccination, vil investigator og sponsor i fællesskab diskutere og beslutte, om forsøget skal afsluttes.

Opsigelse efter anmodning fra IRB eller administrativ afdeling I tilfælde af tidlig afslutning af undersøgelsen vil sponsor straks underrette investigator og GCP med de grunde, som kræves af registreringsreglerne.

I betragtning af muligheden for ændringer i prævalensen i de deltagende områder, kan stikprøvestørrelsesestimaterne opdateres baseret på prævalensen i de deltagende områder før studiestart.