Um ensaio clínico iniciado pelo investigador, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança, a imunogenicidade e a eficácia da vacina COVID-19 recombinante de dois componentes (célula CHO) em adultos com 18 anos ou mais

Antecedentes do estudo Atualmente, a prevalência contínua e a mutação das variantes do SARS-CoV-2 aumentaram a urgência de otimizar a estratégia de prevenção epidêmica. Dados de numerosos estudos mostram que a vacinação de reforço com a vacina tradicional COVID-19 pode induzir certos níveis de anticorpos e ter um efeito neutralizante sobre as variantes, que é o principal meio de resposta ao surto atual. No final de novembro de 2022, a taxa de vacinação de reforço da vacina COVID-19 na China ultrapassou 70%. No entanto, recentemente, o aumento do número de infecções e a pressão sobre os recursos médicos tornaram a tarefa de prevenção da epidemia cada vez mais difícil. A pesquisa e o desenvolvimento de uma nova geração de vacina COVID-19 com melhor atividade de neutralização cruzada de amplo espectro contra cepas endêmicas tornou-se uma direção importante para a prevenção de epidemias de SARS-CoV-2.

A vacina COVID-19 recombinante de dois componentes (célula CHO) desenvolvida e produzida pela Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. (Recbio), conhecido como "ReCOV", é uma nova vacina COVID-19 projetada estruturalmente, guiada por anticorpos neutralizantes. O antígeno de ReCOV é selecionado a partir da sequência de aminoácidos 14-541 (domínios estruturais NTD e RBD) da proteína Spike da cepa protótipo SARS-CoV-2, e o domínio estrutural dobrado derivado do fago T4 é fundido no terminal C para formam uma proteína trimerizada contendo NTD-RBD-foldon. Para uso clínico, um novo adjuvante BFA03 (semelhante ao AS03 desenvolvido pela GSK) que consiste em esqualeno, α-tocoferol e polissorbato 80 é misturado para induzir o corpo a produzir anticorpos neutralizantes específicos, bloquear a ligação do SARS-CoV-2 ao hospedeiro , estimula o corpo a produzir imunidade anti-SARS-CoV-2 e é usado para prevenir a doença causada pela infecção por SARS-CoV-2. Estudos não clínicos mostraram que o ReCOV era seguro e bem tolerado, com fortes efeitos neutralizantes contra a cepa protótipo SARS-CoV-2 e múltiplas variantes e proteção contra o ataque SARS-CoV-2.

Até o momento, os estudos clínicos do ReCOV no exterior estão em andamento. Entre eles, o estudo de fase I da imunidade primária foi concluído e três estudos de fase II da imunidade de reforço primária e sequencial serão concluídos em um futuro próximo para análises primárias e intermediárias, respectivamente. O estudo multicêntrico internacional de Fase III sobre a eficácia da proteção da imunidade primária foi iniciado no final de outubro de 2022 e, até a preparação deste protocolo de estudo, mais de 2.000 indivíduos foram inscritos e completaram a primeira dose da vacina, dos quais mais de 1.000 receberam duas doses. Durante o mesmo período, o estudo de Fase I do país ReCOV está em andamento. Estudos de Fase I e II de ReCOV em populações caucasianas e asiáticas mostraram bons perfis de segurança, sem eventos adversos graves relacionados à vacina ou eventos adversos que levaram à retirada precoce do estudo, e a maioria dos eventos adversos foi de grau 1-2. Dados cegos do estudo de fase III de imunização primária mostraram que a segurança geral da vacinação com ReCOV foi boa e as características de segurança foram consistentes com as dos estudos de fase I e II. O estudo de imunização primária mostrou que duas doses de vacinação com ReCOV induziram altos níveis de anticorpos neutralizantes contra a cepa protótipo do vírus vivo e uma significativa resposta imune celular com viés Th1 com boa persistência imunológica. Estudos de fase II de imunizações de reforço primárias e sequenciais mostraram que os anticorpos neutralizantes induzidos por ReCOV produziram altos níveis de neutralização cruzada contra as variantes Omicron BA.2, BA.4/5 e BA.2.75, com apenas 1,6 a 2,0 vezes, 2,0 para reduções de 3,5 vezes e 2,6 a 3,0 vezes nos títulos em comparação com a cepa protótipo, respectivamente. Os níveis de anticorpos neutralizantes induzidos pelo reforço sequencial ReCOV contra a cepa protótipo e as variantes Omicron BA.2, BA.4/5 e BA.2.75 foram 10,8 a 17,3 vezes maiores do que o reforço homólogo da vacina inativada de controle e significativamente melhores do que a imunização de reforço heteróloga da vacina de mRNA da Pfizer. Os dados de todos os estudos mostraram que o ReCOV é bem tolerado e seguro, com excelente imunogenicidade e forte proteção cruzada contra a atual cepa epidêmica SARS-CoV-2. Com base nos estudos clínicos anteriores, este estudo avaliará ainda mais a segurança e a imunogenicidade da imunização de reforço ReCOV e explorará sua eficácia protetora contra a infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19 na população chinesa que completou 2 ou 3 doses de COVID-19 inativado. 19 vacina.

Desenho do estudo: Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança, imunogenicidade e eficácia protetora de uma dose de reforço de ReCOV em uma população chinesa saudável com 18 anos ou mais que completou 2 ou 3 doses de vacina COVID-19 inativada 6 a 18 meses (180 a 540 dias) após a vacinação e que foram questionados sobre seu histórico de COVID-19 nos últimos 6 meses. Aproximadamente 3.300 participantes serão inscritos, incluindo um subgrupo imunogênico de aproximadamente 240. Aproximadamente 10% a 15% de todos os indivíduos terão 60 anos de idade ou mais. Os indivíduos inscritos serão estratificados por idade (18-59 anos, 60 anos ou mais), número de doses anteriores da vacina COVID-19 (2 ou 3 doses) e intervalo desde a última dose anterior (180-365 dias, 366- 540 dias). Os participantes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 1 dose do ReCOV ou placebo no dia 0. O estudo é dividido em um período de triagem, vacinação e período de acompanhamento (randomização para 30 dias após a conclusão da imunização de reforço) , e um período de acompanhamento de longo prazo (30 dias após a conclusão da imunização de reforço acompanhada por 6 meses). No final do período de vacinação e acompanhamento do estudo, será realizada uma primeira análise interina (Análise Interina, IA-1) dos dados de segurança e imunogenicidade disponíveis. Isso será seguido por uma 2ª análise intermediária (Análise Interina, IA-2) quando pelo menos 66,7% do número total de casos de endpoint sintomáticos de COVID-19 tiverem sido coletados (ou seja, pelo menos 103 casos de endpoint de COVID-19 sintomáticos) . Posteriormente, uma análise final de segurança, imunogenicidade e eficácia protetora (Análise Final, FA) será realizada após 6 meses de acompanhamento após todos os indivíduos terem completado a imunização de reforço.

Observações de segurança Todos os EAs em 30 minutos, EA solicitados (locais e sistêmicos) em 7 dias e EA não solicitados em 30 dias após a vacinação em todos os participantes serão avaliados. Avaliar a incidência, gravidade e causalidade de SAEs e de AESI, e a ocorrência de eventos de gravidez [acompanhamento de recém-nascidos por pelo menos 12 meses após o nascimento (gravidez de participantes do sexo feminino e gravidez de parceiro do participante do sexo masculino, principalmente com foco em defeitos congênitos do recém-nascido, crescimento e desenvolvimento anormais, função imunológica anormal e outros eventos)], em todos os participantes dentro de 6 meses após a vacinação.

EA solicitado EA local solicitado: Dor, Prurido, Vermelhidão, Inchaço, Erupção cutânea, Endurecimento, Celulite EA sistêmico solicitado: Fadiga, fadiga, Febre, diarreia, constipação, disfagia, anorexia, vômito, náusea, Mialgia (local de não injeção), artralgia , artrite, cefaléia, síncope, novas convulsões, tosse, broncoespasmo agudo, dispneia, prurido em locais não vacinados (sem danos à pele), anormalidades da pele e membranas mucosas, insônia e reação alérgica aguda.

AE não solicitado Todos os outros AEs excluindo AEs solicitados que ocorreram durante o estudo. Observações de imunogenicidade Para os participantes do subgrupo de imunogenicidade, amostras de sangue venoso serão coletadas antes da dose de reforço, 14 dias, 3 meses e 6 meses após a vacinação com dose de reforço.

Os títulos de anticorpos séricos (anticorpos neutralizantes do pseudovírus SARS-CoV-2) da cepa protótipo SARS CoV-2 e da cepa epidêmica serão medidos.

Observações de eficácia protetora Desde o momento da vacinação experimental, os investigadores devem instruir os indivíduos a usar o kit de teste rápido de antígeno SARS-CoV-2 fornecido neste estudo e a realizar 2 testes de antígeno por semana durante os primeiros 3 meses (2 testes devem ser separados por pelo menos 2 dias) e pelo menos 1 teste de antígeno por semana a partir de então (testes adjacentes devem ser separados por pelo menos 2 dias), com a frequência do teste ajustável de acordo com mudanças na situação epidêmica. Os resultados do teste rápido de antígeno precisam ser fotografados e enviados ao investigador. Indivíduos com resultados positivos devem relatar imediatamente ao investigador, ir para o local de amostragem de ácido nucleico SARS-CoV-2 designado ou aprovado mais próximo no mesmo dia sob a direção do investigador, coletar dois swabs nasofaríngeos/orofaríngeos por vez, e mantê-los em um tubo de amostra para testes de RT-PCR e sequenciamento de ácidos nucléicos e genotipagem no laboratório central. Quando o resultado do teste RT-PCR é positivo e o caso é determinado como um caso terminal, o tubo de amostra precisa ser enviado ao laboratório central para sequenciamento de ácido nucleico e análise de genótipo. Para indivíduos com teste positivo para ácido nucleico, o investigador deve entrar em contato com o indivíduo nos próximos 3 dias para coletar e registrar a ocorrência dos sintomas de COVID-19 do indivíduo. Além disso, dependendo da situação epidemiológica local e das políticas de prevenção de epidemias, os investigadores podem instruir os indivíduos a aumentar a frequência do teste de antígeno ou ácido nucleico.

Desde a vacinação experimental, os investigadores são obrigados a instruir os indivíduos a relatar imediatamente os sintomas que podem estar associados ao COVID-19. Se o sujeito relatar quaisquer sintomas que possam estar associados ao COVID-19, o investigador é instruído a realizar imediatamente um teste de antígeno SARS-CoV-2 ou teste de ácido nucleico. Se o teste de antígeno ou ácido nucleico for negativo, os investigadores devem instruir os participantes a realizar pelo menos um teste subsequente de antígeno ou ácido nucleico dentro de 3 dias, e os indivíduos com teste de antígeno positivo devem concluir a amostragem de ácido nucleico, teste e relatório de resultados, bem como sequenciamento e genotipagem (se aplicável) de acordo com o processo descrito acima. O investigador pode instruir os participantes a aumentar a frequência do teste de antígeno ou ácido nucleico, se necessário.

Durante o estudo, todos os indivíduos diagnosticados com COVID-19 devem ser acompanhados pelo investigador (pelo menos duas vezes por semana) de acordo com o SOP do centro de estudo para o manejo de casos positivos de COVID-19 até o desfecho clínico (ou seja, assintomático por dois consecutivos dias ou morte) é alcançado. Se necessário, os indivíduos devem ser avaliados quanto à imunogenicidade ou testes adicionais, como outros fatores inflamatórios, imunopatologia do órgão-alvo, etc., para avaliar adequadamente o aumento dependente de anticorpos (ADE) ou doença aumentada por vacina (VED).

Duração do estudo: Cada disciplina leva aproximadamente 6 meses desde a inscrição até a visita final do estudo.

Critérios de saída antecipada: 1. O sujeito solicita a retirada do estudo. 2. O sujeito tem baixa adesão e não consegue completar o acompanhamento de acordo com o protocolo.

3. O sujeito perdeu o acompanhamento e não pôde ser contatado após 3 ou mais tentativas do investigador de contatar o sujeito.

4. Os participantes que violarem os critérios de elegibilidade durante o estudo poderão continuar o estudo com base no julgamento do investigador.

5.Outros casos em que o investigador julgue não ser adequado continuar a participação neste estudo.

Critérios de suspensão ou encerramento do estudo Critérios de suspensão do estudo Se qualquer participante vacinado com a vacina do estudo (em qualquer grupo) desenvolver um EA ou EAG de Grau 4 após a vacinação que seja avaliado como possivelmente relacionado pelo investigador.

≥15% dos indivíduos desenvolveram um EA de grau ≥3 possivelmente relacionado à vacina do estudo que não remitiu por 48 horas (nota: "remissão" é definido como um resultado de EA de melhora, estado estável ou retorno à gravidade abaixo do grau 3 com ou sem intervenção razoável do investigador).

Se um dos critérios de suspensão acima ocorrer a qualquer momento durante o estudo, o investigador deverá suspender imediatamente o estudo e avaliar o evento de segurança apropriado com o patrocinador e o monitor médico. Os indivíduos não devem receber a vacina do estudo até que a avaliação de segurança tenha sido concluída. Durante este período, os indivíduos inscritos continuarão a ser acompanhados quanto à segurança, imunogenicidade e eficácia protetora, conforme especificado no protocolo.

Critérios de encerramento do estudo O patrocinador toma a decisão de encerrar o estudo antecipadamente. EAs relacionados à vacina do estudo ≥ Grau 3 ocorrendo em mais de 30% dos participantes.

Na ocorrência de um EA ou SAE de grau ≥4 que possa estar relacionado à vacinação experimental, o investigador e o patrocinador discutirão e decidirão em conjunto se encerram o estudo.

Término a pedido do IRB ou departamento administrativo No caso de término antecipado do estudo, o patrocinador notificará o investigador e o GCP imediatamente com os motivos exigidos pelos regulamentos de registro.

Considerando a possibilidade de mudanças na prevalência nas áreas participantes, as estimativas do tamanho da amostra podem ser atualizadas com base na prevalência nas áreas participantes antes do início do estudo.