Исследователь инициировал рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки безопасности, иммуногенности и эффективности рекомбинантной двухкомпонентной вакцины против COVID-19 (клетки CHO) у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Предыстория исследования В настоящее время продолжающаяся распространенность и мутация вариантов SARS-CoV-2 повысили актуальность оптимизации стратегии предотвращения эпидемий. Данные многочисленных исследований показывают, что бустерная вакцинация традиционной вакциной против COVID-19 может индуцировать определенные уровни антител и оказывать нейтрализующее действие на варианты, что является основным средством реагирования на текущую вспышку. К концу ноября 2022 года уровень ревакцинации вакциной против COVID-19 в Китае превысил 70%. Однако в последнее время всплеск числа инфекций и нагрузка на медицинские ресурсы все больше усложняют задачу профилактики эпидемий. Исследование и разработка нового поколения вакцины против COVID-19 с более широким спектром перекрестной нейтрализующей активности в отношении эндемичных штаммов стали важным направлением профилактики эпидемий SARS-CoV-2.

Рекомбинантная двухкомпонентная вакцина против COVID-19 (клетки CHO), разработанная и производимая компанией Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), известная как «ReCOV», представляет собой новую структурно разработанную вакцину против COVID-19, управляемую нейтрализующими антителами. Антиген ReCOV выбран из аминокислотной последовательности 14-541 (структурные домены NTD и RBD) шиповидного белка штамма-прототипа SARS-CoV-2, а структурный домен фолдона, полученный из фага Т4, слит на С-конце с образуют тримеризованный белок, содержащий NTD-RBD-фолдон. Для клинического применения смешивают новый адъювант BFA03 (аналогичный AS03, разработанный GSK), состоящий из сквалена, α-токоферола и полисорбата 80, чтобы заставить организм вырабатывать специфические нейтрализующие антитела, блокирующие связывание SARS-CoV-2 с хозяином. , стимулируют выработку организмом иммунитета против SARS-CoV-2 и используются для предотвращения заболевания, вызванного инфекцией SARS-CoV-2. Неклинические исследования показали, что ReCOV был безопасным и хорошо переносимым, обладал сильным нейтрализующим эффектом против прототипа штамма SARS-CoV-2 и его многочисленных вариантов, а также защитой от атаки SARS-CoV-2.

На сегодняшний день активно проводятся зарубежные клинические исследования ReCOV. Среди них завершена фаза I исследования первичного иммунитета, а три фазы II исследования первичного и последовательного бустерного иммунитета будут завершены в ближайшем будущем для первичного и промежуточного анализов соответственно. Международное многоцентровое исследование III фазы эффективности первичной защиты иммунитета было начато в конце октября 2022 г., и на момент подготовки протокола этого исследования в него были включены более 2000 человек, которые получили первую дозу вакцины, из них более более 1000 человек получили две дозы. В тот же период в стране продолжается исследование фазы I ReCOV. Исследования фазы I и II ReCOV в европеоидной и азиатской популяциях показали хорошие профили безопасности, при этом не сообщалось о серьезных побочных эффектах, связанных с вакциной, или побочных эффектах, которые привели к досрочному прекращению участия в исследовании, и большинство побочных эффектов были 1-2 степени. Слепые данные исследования первичной иммунизации фазы III показали, что общая безопасность вакцинации ReCOV была хорошей, а характеристики безопасности соответствовали характеристикам исследований фазы I и II. Исследование первичной иммунизации показало, что две дозы вакцины против ReCOV индуцировали высокие уровни нейтрализующих антител против штамма-прототипа живого вируса и значительный клеточный иммунный ответ, основанный на Th1, с хорошей иммунной персистенцией. Исследования фазы II первичной и последовательной бустерной иммунизации показали, что ReCOV-индуцированные нейтрализующие антитела вызывали высокие уровни перекрестной нейтрализации против вариантов Omicron BA.2, BA.4/5 и BA.2.75, только в 1,6–2,0 раза, 2,0 3,5-кратное и 2,6-3,0-кратное снижение титров по сравнению со штаммом-прототипом соответственно. Уровни нейтрализующих антител, индуцированные последовательным бустером ReCOV против штамма-прототипа и вариантов Omicron BA.2, BA.4/5 и BA.2.75, были в 10,8–17,3 раза выше, чем гомологичный бустер контрольной инактивированной вакцины, и значительно лучше, чем гетерологичная бустерная иммунизация мРНК-вакциной Pfizer. Данные всех исследований показали, что ReCOV хорошо переносится и безопасен, обладает отличной иммуногенностью и сильной перекрестной защитой от нынешнего эпидемического штамма SARS-CoV-2. Основываясь на предыдущих клинических исследованиях, в этом исследовании будет дополнительно оценена безопасность и иммуногенность бустерной иммунизации ReCOV и изучена ее защитная эффективность против инфекции SARS-CoV-2 и COVID-19 у населения Китая, которое получило 2 или 3 дозы инактивированного COVID-19. 19 вакцина.

Дизайн исследования: это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, иммуногенности и защитной эффективности бустерной дозы ReCOV у здоровых китайцев в возрасте 18 лет и старше, которые прошли 2 или 3 дозы инактивированную вакцину против COVID-19 через 6–18 месяцев (от 180 до 540 дней) после вакцинации, и тех, у кого спросили об истории болезни COVID-19 в течение предыдущих 6 месяцев. Будет зачислено около 3300 участников, включая иммуногенную подгруппу из примерно 240 человек. Приблизительно от 10% до 15% всех испытуемых будут в возрасте 60 лет и старше. Зарегистрированные субъекты будут разделены по возрасту (18–59 лет, 60 лет и старше), количеству предыдущих доз вакцины против COVID-19 (2 или 3 дозы) и интервалу между последней предыдущей дозой (180–365 дней, 366–366 дней). 540 дней). Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения 1 дозы ReCOV или плацебо в День 0. Исследование разделено на период скрининга, вакцинацию и период последующего наблюдения (рандомизация на 30 дней после завершения бустерной иммунизации). и длительный период наблюдения (через 30 дней после завершения бустерной иммунизации до 6 месяцев). В конце периода вакцинации и последующего наблюдения будет проведен первый промежуточный анализ (Interim Analysis, IA-1) безопасности и имеющихся данных об иммуногенности. За этим последует 2-й промежуточный анализ (промежуточный анализ, IA-2), когда будет собрано не менее 66,7% от общего числа целевых случаев конечной точки с симптомами COVID-19 (т. е. не менее 103 случаев конечной точки с симптомами COVID-19). . После этого окончательный анализ безопасности, иммуногенности и защитной эффективности (Окончательный анализ, FA) будет проведен через 6 месяцев наблюдения после того, как все субъекты завершили бустерную иммунизацию.

Наблюдения за безопасностью Будут оцениваться все НЯ в течение 30 минут, предполагаемые (местные и системные) НЯ в течение 7 дней и нежелательные НЯ в течение 30 дней после вакцинации у всех участников. Чтобы оценить частоту, тяжесть и причинно-следственную связь СНЯ и AESI, а также возникновение событий беременности [наблюдение за новорожденными в течение не менее 12 месяцев после рождения (беременности женщин-участниц и беременностей партнеров-мужчин, основное внимание уделяется врожденным дефектам новорожденных, аномальный рост и развитие, аномальная иммунная функция и другие явления)], у всех участников в течение 6 месяцев после вакцинации.

Запрашиваемое НЯ: боль, зуд, покраснение, отек, сыпь, уплотнение, целлюлит. , артрит, головная боль, обмороки, новые судороги, кашель, острый бронхоспазм, одышка, зуд в невакцинированных местах (без повреждения кожи), аномалии кожи и слизистых оболочек, бессонница и острая аллергическая реакция.

Нежелательные НЯ Все другие НЯ, кроме нежелательных НЯ, возникшие во время исследования. Наблюдения за иммуногенностью У участников подгруппы иммуногенности образцы венозной крови будут собираться до ревакцинации, через 14 дней, 3 месяца и 6 месяцев после ревакцинации.

Будут измеряться титры сывороточных антител (антитела, нейтрализующие псевдовирус SARS-CoV-2) прототипного штамма SARS-CoV-2 и эпидемического штамма.

Наблюдения за защитной эффективностью С момента исследовательской вакцинации исследователи должны проинструктировать субъектов использовать набор для экспресс-тестирования на антиген SARS-CoV-2, предоставленный в этом исследовании, и проводить 2 теста на антиген в неделю в течение первых 3 месяцев (2 теста должны должны быть разделены не менее чем на 2 дня) и затем не менее 1 теста на антиген в неделю (соседние тесты должны быть разделены не менее чем на 2 дня), с частотой тестирования, регулируемой в зависимости от изменения эпидемической ситуации. Результаты экспресс-теста на антиген необходимо сфотографировать и отправить следователю. Субъекты с положительными результатами должны немедленно сообщить об этом исследователю, отправиться в ближайший назначенный или утвержденный пункт отбора проб нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в тот же день под руководством исследователя, взять два мазка из носоглотки/ротоглотки за раз, и хранить их в пробирке для образцов для проведения ОТ-ПЦР, секвенирования нуклеиновых кислот и генотипирования в центральной лаборатории. Если результат теста ОТ-ПЦР положительный и случай определен как случай конечной точки, пробирку с образцом необходимо отправить в центральную лабораторию для секвенирования нуклеиновых кислот и анализа генотипа. Для субъектов с положительным результатом на нуклеиновую кислоту исследователь должен связаться с субъектом в течение следующих 3 дней, чтобы собрать и записать появление симптомов COVID-19 субъекта. Кроме того, в зависимости от местной эпидемиологической ситуации и политики предотвращения эпидемий исследователи могут дать указание испытуемым увеличить частоту тестирования на антиген или нуклеиновую кислоту.

После экспериментальной вакцинации исследователи должны проинструктировать субъектов незамедлительно сообщать о симптомах, которые могут быть связаны с COVID-19. Если субъект сообщает о каких-либо симптомах, которые могут быть связаны с COVID-19, исследователь получает указание немедленно провести тест на антиген SARS-CoV-2 или тест на нуклеиновую кислоту. Если тест на антиген или нуклеиновую кислоту отрицательный, исследователи должны проинструктировать испытуемых выполнить по крайней мере один последующий тест на антиген или нуклеиновую кислоту в течение 3 дней, а субъекты с положительным тестом на антиген должны завершить отбор нуклеиновых кислот, тестирование и отчетность результаты, а также секвенирование и генотипирование (если применимо) в соответствии с процессом, описанным выше. При необходимости исследователь может поручить субъектам увеличить частоту тестирования антигенов или нуклеиновых кислот.

Во время исследования все субъекты, у которых диагностирован COVID-19, должны находиться под наблюдением исследователя (по крайней мере, два раза в неделю) в соответствии с СОП исследовательского центра по ведению случаев с положительным результатом на COVID-19 до достижения клинического результата (т. е. бессимптомного течения в течение двух последовательных дни или смерть) достигается. При необходимости субъекты должны быть оценены на иммуногенность или дополнительные тесты, такие как другие воспалительные факторы, иммунопатология органа-мишени и т. д., чтобы адекватно оценить антитело-зависимое усиление (ADE) или вакциноусиленное заболевание (VED).

Продолжительность исследования: Каждому субъекту требуется примерно 6 месяцев с момента зачисления до последнего учебного визита.

Критерии досрочного выхода: 1. Субъект просит выйти из исследования. 2. Субъект плохо соблюдает требования и не может завершить последующее наблюдение в соответствии с протоколом.

3. Субъект выбывает из-под наблюдения, и с ним невозможно связаться после 3 или более попыток исследователя связаться с субъектом.

4. Субъектам, нарушившим критерии приемлемости во время исследования, будет разрешено продолжить исследование на основании решения исследователя.

5. Другие случаи, в которых исследователь считает нецелесообразным дальнейшее участие в этом исследовании.

Критерии приостановки или прекращения исследования Критерии приостановки исследования Если у любого участника, вакцинированного исследуемой вакциной (в любой группе), после вакцинации развивается НЯ или СНЯ 4 степени, которое оценивается исследователем как возможно связанное.

≥15% субъектов развили НЯ ≥3 степени, возможно, связанное с исследуемой вакциной, которая не исчезала в течение 48 часов (примечание: «ремиссия» определяется как исход НЯ в виде улучшения, стабильного состояния или возвращения к тяжести ниже 3 степени с или без разумного вмешательства следователя).

Если один из вышеперечисленных критериев приостановки возникает в любой момент во время исследования, исследователь должен немедленно приостановить исследование и оценить соответствующее событие, связанное с безопасностью, совместно со спонсором и медицинским наблюдателем. Субъектам не следует вводить исследуемую вакцину до завершения оценки безопасности. В течение этого периода зарегистрированные субъекты будут продолжать наблюдаться на предмет безопасности, иммуногенности и защитной эффективности, как указано в протоколе.

Критерии прекращения исследования Спонсор принимает решение о досрочном прекращении исследования. НЯ, связанные с исследуемой вакциной ≥ степени 3, встречающиеся более чем у 30% участников.

В случае возникновения НЯ или СНЯ степени ≥4, которые могут быть связаны с экспериментальной вакцинацией, исследователь и спонсор совместно обсуждают и принимают решение о прекращении исследования.

Прекращение по запросу IRB или административного отдела. В случае досрочного прекращения исследования спонсор немедленно уведомляет исследователя и GCP с указанием причин, как того требует регистрационное законодательство.

Учитывая возможность изменения распространенности в участвующих районах, оценки размера выборки могут быть обновлены на основе распространенности в участвующих районах до начала исследования.