Uno studio clinico avviato da un investigatore, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia del vaccino ricombinante a due componenti COVID-19 (cellula CHO) negli adulti di età pari o superiore a 18 anni

Contesto dello studio Attualmente, la continua prevalenza e mutazione delle varianti SARS-CoV-2 ha aumentato l'urgenza di ottimizzare la strategia di prevenzione dell'epidemia. I dati di numerosi studi mostrano che la vaccinazione di richiamo con il tradizionale vaccino COVID-19 può indurre determinati livelli di anticorpi e avere un effetto neutralizzante sulle varianti, che è il mezzo principale per rispondere all'attuale epidemia. Entro la fine di novembre 2022, il tasso di vaccinazione di richiamo del vaccino COVID-19 in Cina ha superato il 70%. Tuttavia, di recente, l'aumento del numero di contagi e la pressione sulle risorse mediche hanno reso sempre più difficile il compito di prevenire l'epidemia. La ricerca e lo sviluppo di una nuova generazione di vaccini COVID-19 con una migliore attività di neutralizzazione incrociata ad ampio spettro contro i ceppi endemici è diventata una direzione importante per la prevenzione delle epidemie di SARS-CoV-2.

Il vaccino ricombinante a due componenti COVID-19 (cella CHO) sviluppato e prodotto da Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), denominato "ReCOV", è un nuovo vaccino COVID-19 progettato strutturalmente guidato da anticorpi neutralizzanti. L'antigene di ReCOV è selezionato dalla sequenza amminoacidica 14-541 (domini strutturali NTD e RBD) della proteina Spike del ceppo prototipo SARS-CoV-2 e il dominio strutturale foldon derivato dal fago T4 è fuso al C-terminale per formare una proteina trimerizzata contenente NTD-RBD-foldon. Per uso clinico, un nuovo adiuvante BFA03 (simile all'AS03 sviluppato da GSK) costituito da squalene, α-tocoferolo e polisorbato 80 viene miscelato per indurre l'organismo a produrre anticorpi neutralizzanti specifici, bloccando il legame di SARS-CoV-2 all'ospite , stimola il corpo a produrre immunità anti-SARS-CoV-2 e viene utilizzato per prevenire la malattia causata dall'infezione da SARS-CoV-2. Studi non clinici hanno dimostrato che ReCOV era sicuro e ben tollerato, con forti effetti neutralizzanti contro il ceppo prototipo SARS-CoV-2 e molteplici varianti e protezione contro l'attacco SARS-CoV-2.

Ad oggi, gli studi clinici all'estero di ReCOV sono attivamente in corso. Tra questi, lo studio di fase I sull'immunità primaria è stato completato e tre studi di fase II sull'immunità di richiamo primaria e sequenziale saranno completati nel prossimo futuro rispettivamente per analisi primarie e ad interim. Lo studio multicentrico internazionale di Fase III sull'efficacia della protezione immunitaria primaria è stato avviato alla fine di ottobre 2022 e, al momento della preparazione di questo protocollo di studio, più di 2.000 soggetti sono stati arruolati e hanno completato la prima dose di vaccino, di cui più di 1.000 hanno ricevuto due dosi. Nello stesso periodo, è in corso lo studio di Fase I nazionale ReCOV. Gli studi di fase I e II su ReCOV nelle popolazioni sia caucasiche che asiatiche hanno mostrato buoni profili di sicurezza, senza gravi eventi avversi correlati al vaccino o eventi avversi che hanno portato alla sospensione anticipata dello studio e la maggior parte degli eventi avversi era di grado 1-2. I dati in cieco dello studio di fase III sull'immunizzazione primaria hanno mostrato che la sicurezza complessiva della vaccinazione ReCOV era buona e le caratteristiche di sicurezza erano coerenti con quelle degli studi di fase I e II. Lo studio sull'immunizzazione primaria ha mostrato che due dosi di vaccinazione ReCOV hanno indotto alti livelli di anticorpi neutralizzanti contro il ceppo prototipo del virus vivo e una significativa risposta immunitaria cellulare di parte Th1 con buona persistenza immunitaria. Gli studi di fase II sulle vaccinazioni di richiamo primarie e sequenziali hanno mostrato che gli anticorpi neutralizzanti indotti da ReCOV hanno prodotto alti livelli di neutralizzazione incrociata contro le varianti Omicron BA.2, BA.4/5 e BA.2.75, con solo da 1,6 a 2,0 volte, 2,0 a 3,5 volte e 2,6 a 3,0 volte diminuzioni dei titoli rispetto al ceppo prototipo, rispettivamente. I livelli di anticorpi neutralizzanti indotti dal booster sequenziale ReCOV contro il ceppo prototipo e le varianti Omicron BA.2, BA.4/5 e BA.2.75 erano da 10,8 a 17,3 volte superiori rispetto al booster omologo del vaccino inattivato di controllo e significativamente migliori di l'immunizzazione di richiamo eterologa del vaccino mRNA Pfizer. I dati di tutti gli studi hanno dimostrato che ReCOV è ben tollerato e sicuro, con un'eccellente immunogenicità e una forte protezione incrociata contro l'attuale ceppo epidemico SARS-CoV-2. Sulla base dei precedenti studi clinici, questo studio valuterà ulteriormente la sicurezza e l'immunogenicità dell'immunizzazione di richiamo ReCOV ed esplorerà la sua efficacia protettiva contro l'infezione da SARS-CoV-2 e COVID-19 nella popolazione cinese che ha completato 2 o 3 dosi di COVID- 19 vaccino.

Disegno dello studio：Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia protettiva di una dose di richiamo di ReCOV in una popolazione cinese sana di età pari o superiore a 18 anni che ha completato 2 o 3 dosi di vaccino COVID-19 inattivato da 6 a 18 mesi (da 180 a 540 giorni) dopo la vaccinazione e a cui è stato chiesto della loro storia di COVID-19 nei 6 mesi precedenti. Saranno arruolati circa 3300 partecipanti, incluso un sottogruppo immunogenico di circa 240. Circa il 10-15% di tutti i soggetti avrà 60 anni e più. I soggetti arruolati saranno stratificati per età (18-59 anni, 60 anni e oltre), numero di dosi precedenti di vaccino COVID-19 (2 o 3 dosi) e intervallo dall'ultima dose precedente (180-365 giorni, 366- 540 giorni). I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere 1 dose di ReCOV o placebo il giorno 0. Lo studio è suddiviso in un periodo di screening, una vaccinazione e un periodo di follow-up (randomizzazione a 30 giorni dopo il completamento dell'immunizzazione di richiamo) e un periodo di follow-up a lungo termine (30 giorni dopo il completamento dell'immunizzazione di richiamo seguiti fino a 6 mesi). Al termine della vaccinazione dello studio e del periodo di follow-up, verrà eseguita una prima analisi ad interim (Interim Analysis, IA-1) dei dati disponibili sulla sicurezza e sull'immunogenicità. Questa sarà seguita da una seconda analisi intermedia (analisi intermedia, IA-2) quando almeno il 66,7% del numero totale di casi endpoint COVID-19 sintomatici target è stato raccolto (ovvero almeno 103 casi endpoint COVID-19 sintomatici) . Successivamente, un'analisi finale di sicurezza, immunogenicità ed efficacia protettiva (Analisi finale, FA) verrà eseguita dopo 6 mesi di follow-up dopo che tutti i soggetti hanno completato l'immunizzazione di richiamo.

Osservazioni sulla sicurezza Verranno valutati tutti gli eventi avversi entro 30 minuti, gli eventi avversi sollecitati (locali e sistemici) entro 7 giorni e gli eventi avversi non richiesti entro 30 giorni dalla vaccinazione in tutti i partecipanti. Per valutare l'incidenza, la gravità e la causalità degli SAE e dell'AESI e l'occorrenza di eventi della gravidanza [follow-up dei neonati per almeno 12 mesi dopo la nascita (gravidanze delle partecipanti di sesso femminile e gravidanze dei partner dei partecipanti di sesso maschile, focalizzato principalmente sui difetti alla nascita neonatali, crescita e sviluppo anormali, funzione immunitaria anormale e altri eventi)], in tutti i partecipanti entro 6 mesi dalla vaccinazione.

AE sollecitato AE locale sollecitato: dolore、prurito、arrossamento、gonfiore、eruzione cutanea、indurimento、cellulite AE sistemico sollecitato：affaticamento, affaticamento, febbre, diarrea, costipazione, disfagia, anoressia, vomito, nausea, mialgia (sede non di iniezione), artralgia , artrite, mal di testa, sincope, nuove convulsioni, tosse, broncospasmo acuto, dispnea, prurito in siti non vaccinati (nessun danno cutaneo), anomalie della pelle e delle mucose, insonnia e reazione allergica acuta.

AE non sollecitati Tutti gli altri AE esclusi gli AE sollecitati che si sono verificati durante lo studio. Osservazioni sull'immunogenicità Per i partecipanti al sottogruppo di immunogenicità, verranno raccolti campioni di sangue venoso prima della dose di richiamo, 14 giorni, 3 mesi e 6 mesi dopo la vaccinazione con dose di richiamo.

Verranno misurati i titoli sierici degli anticorpi (anticorpi neutralizzanti lo pseudo-virus SARS-CoV-2) del ceppo prototipo SARS CoV-2 e del ceppo epidemico.

Osservazioni sull'efficacia protettiva Dal momento della vaccinazione sperimentale, gli investigatori sono tenuti a istruire i soggetti a utilizzare il kit di test rapido dell'antigene SARS-CoV-2 fornito in questo studio e a eseguire 2 test dell'antigene a settimana per i primi 3 mesi (2 test dovrebbero essere separati di almeno 2 giorni) e successivamente almeno 1 test dell'antigene alla settimana (i test adiacenti devono essere separati di almeno 2 giorni), con la frequenza del test regolabile in base ai cambiamenti della situazione epidemica. I risultati del test rapido dell'antigene devono essere fotografati e inviati allo sperimentatore. I soggetti con risultati positivi devono riferire immediatamente allo sperimentatore, recarsi presso il sito di campionamento dell'acido nucleico SARS-CoV-2 designato o approvato più vicino lo stesso giorno sotto la direzione dello sperimentatore, raccogliere due tamponi rinofaringei/orofaringei alla volta, e conservarli in una provetta per campioni per il test RT-PCR e il sequenziamento degli acidi nucleici e la genotipizzazione nel laboratorio centrale. Quando il risultato del test RT-PCR è positivo e si determina che il caso è un caso endpoint, la provetta del campione deve essere inviata al laboratorio centrale per il sequenziamento dell'acido nucleico e l'analisi del genotipo. Per i soggetti risultati positivi all'acido nucleico, lo sperimentatore è tenuto a contattare il soggetto per i successivi 3 giorni per raccogliere e registrare l'insorgenza dei sintomi di COVID-19 del soggetto. Inoltre, a seconda della situazione epidemiologica locale e delle politiche di prevenzione dell'epidemia, i ricercatori potrebbero istruire i soggetti ad aumentare la frequenza dei test dell'antigene o dell'acido nucleico.

Dopo la vaccinazione sperimentale, gli investigatori sono tenuti a istruire i soggetti a segnalare tempestivamente i sintomi che possono essere associati a COVID-19. Se il soggetto riporta sintomi che possono essere associati a COVID-19, lo sperimentatore è incaricato di eseguire prontamente un test dell'antigene SARS-CoV-2 o un test dell'acido nucleico. Se il test dell'antigene o dell'acido nucleico è negativo, gli investigatori sono tenuti a istruire i soggetti a completare almeno un successivo test dell'antigene o dell'acido nucleico entro 3 giorni, e i soggetti con un test dell'antigene positivo sono tenuti a completare il campionamento dell'acido nucleico, il test e la segnalazione di risultati, nonché sequenziamento e genotipizzazione (se applicabile) secondo il processo sopra descritto. Lo sperimentatore può istruire i soggetti ad aumentare la frequenza dei test dell'antigene o dell'acido nucleico, se necessario.

Durante lo studio, tutti i soggetti con diagnosi di COVID-19 devono essere seguiti dallo sperimentatore (almeno due volte alla settimana) secondo la SOP del centro studi per la gestione dei casi positivi di COVID-19 fino all'esito clinico (ovvero, asintomatici per due consecutivi giorni o la morte) è raggiunto. Se necessario, i soggetti devono essere valutati per immunogenicità o test aggiuntivi, come altri fattori infiammatori, immunopatologia dell'organo bersaglio, ecc., per valutare adeguatamente il potenziamento dipendente da anticorpi (ADE) o la malattia potenziata dal vaccino (VED).

Durata dello studio： Ogni soggetto impiega circa 6 mesi dall'iscrizione alla visita di studio finale.

Criteri di uscita anticipata: 1. Il soggetto richiede di ritirarsi dallo studio. 2.Il soggetto ha scarsa compliance e non è in grado di completare il follow-up in conformità al protocollo.

3. Il soggetto è perso al follow-up e non è stato possibile raggiungerlo dopo 3 o più tentativi da parte dello sperimentatore di contattare il soggetto.

4. I soggetti che hanno violato i criteri di ammissibilità durante lo studio potranno continuare lo studio in base al giudizio dello sperimentatore.

5.Altri casi in cui il ricercatore ritiene che non sia opportuno continuare la partecipazione a questo studio.

Criteri di sospensione o di conclusione dello studio Criteri di sospensione dello studio Se un partecipante vaccinato con il vaccino in studio (in qualsiasi gruppo) sviluppa un AE o un SAE di Grado 4 dopo la vaccinazione valutato come possibilmente correlato dallo sperimentatore.

≥15% dei soggetti ha sviluppato un AE di grado ≥3 possibilmente correlato al vaccino in studio che non si è ripreso per 48 ore (nota: "remissione" è definito come un risultato di AE di miglioramento, stato stabile o ritorno alla gravità al di sotto del grado 3 con o senza un intervento ragionevole da parte dell'investigatore).

Se uno dei suddetti criteri di sospensione si verifica in qualsiasi momento durante lo studio, lo sperimentatore è tenuto a sospendere immediatamente lo studio e valutare l'evento di sicurezza appropriato con lo sponsor e il monitor medico. Ai soggetti non deve essere somministrato il vaccino in studio fino al completamento della valutazione della sicurezza. Durante questo periodo, i soggetti arruolati continueranno a essere seguiti per sicurezza, immunogenicità ed efficacia protettiva come specificato nel protocollo.

Criteri di conclusione dello studio Lo sponsor prende la decisione di terminare anticipatamente la sperimentazione. Eventi avversi correlati al vaccino in studio ≥ Grado 3 verificatisi in oltre il 30% dei partecipanti.

Nel caso di un AE o SAE di grado ≥4 che potrebbe essere correlato alla vaccinazione sperimentale, lo sperimentatore e lo sponsor discuteranno congiuntamente e decideranno se interrompere lo studio.

Interruzione su richiesta dell'IRB o del dipartimento amministrativo In caso di interruzione anticipata dello studio, lo sponsor informerà immediatamente lo sperimentatore e il GCP con le motivazioni richieste dal regolamento di registrazione.

Considerando la possibilità di cambiamenti nella prevalenza nelle aree partecipanti, le stime sulla dimensione del campione possono essere aggiornate in base alla prevalenza nelle aree partecipanti prima dell'inizio dello studio.