Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie iniciovaná zkoušejícím k vyhodnocení bezpečnosti, imunogenicity a účinnosti rekombinantní dvousložkové vakcíny COVID-19 (buňka CHO) u dospělých ve věku 18 let a starších

Souvislosti studie V současné době pokračující prevalence a mutace variant SARS-CoV-2 zvýšila naléhavost optimalizace strategie prevence epidemie. Údaje z četných studií ukazují, že přeočkování tradiční vakcínou COVID-19 může vyvolat určité hladiny protilátek a mít neutralizační účinek na varianty, což je hlavní prostředek reakce na současnou epidemii. Do konce listopadu 2022 přesáhla míra přeočkování vakcínou COVID-19 v Číně 70 %. V poslední době však nárůst počtu infekcí a zatížení lékařských zdrojů stále více ztěžují úkol prevence epidemie. Výzkum a vývoj nové generace vakcíny COVID-19 s lepší širokospektrální zkříženě neutralizační aktivitou proti endemickým kmenům se stal důležitým směrem prevence epidemií SARS-CoV-2.

Rekombinantní dvousložková vakcína COVID-19 (buňka CHO) vyvinutá a vyrobená společností Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. (Recbio), označovaná jako „ReCOV“, je nová strukturálně navržená vakcína proti COVID-19 řízená neutralizačními protilátkami. Antigen ReCOV je vybrán z aminokyselinové sekvence 14-541 (NTD a RBD strukturní domény) Spikeho proteinu prototypového kmene SARS-CoV-2 a foldonová strukturální doména odvozená z T4 fágu je fúzována na C-konci k tvoří trimerizovaný protein obsahující NTD-RBD-foldon. Pro klinické použití se smísí nové adjuvans BFA03 (podobné AS03 vyvinuté společností GSK) sestávající ze skvalenu, α-tokoferolu a polysorbátu 80, aby vyvolalo v těle produkci specifických neutralizačních protilátek, blokuje vazbu SARS-CoV-2 na hostitele. stimuluje tělo k produkci imunity proti SARS-CoV-2 a používá se k prevenci onemocnění způsobeného infekcí SARS-CoV-2. Neklinické studie ukázaly, že ReCOV byl bezpečný a dobře tolerovaný, se silnými neutralizačními účinky proti prototypu kmene SARS-CoV-2 a více variantám a ochranou proti útoku SARS-CoV-2.

K dnešnímu dni aktivně probíhají zámořské klinické studie ReCOV. Mezi nimi byla dokončena studie fáze I primární imunity a v blízké budoucnosti budou dokončeny tři studie fáze II primární a sekvenční posilovací imunity pro primární a prozatímní analýzy. Mezinárodní multicentrická studie fáze III o účinnosti ochrany primární imunity byla zahájena na konci října 2022 a v době přípravy tohoto protokolu studie bylo zařazeno a dokončilo první dávku vakcíny více než 2 000 subjektů, z nichž více více než 1 000 dostalo dvě dávky. Ve stejném období probíhá studie ReCOV v zemi I. fáze. Studie fáze I a II ReCOV u kavkazské i asijské populace prokázaly dobré bezpečnostní profily, nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody související s vakcínou nebo nežádoucí příhody vedoucí k předčasnému ukončení studie a většina nežádoucích příhod byla stupně 1-2. Slepá data ze studie fáze III primární imunizace ukázala, že celková bezpečnost očkování ReCOV byla dobrá a bezpečnostní charakteristiky byly v souladu s charakteristikami studií fáze I a II. Primární imunizační studie ukázala, že dvě dávky vakcinace ReCOV vyvolaly vysoké hladiny neutralizačních protilátek proti prototypovému kmeni živého viru a významnou buněčnou imunitní odpověď zkreslenou Th1 s dobrou imunitní perzistencí. Studie fáze II primární a sekvenční posilovací imunizace ukázaly, že ReCOV-indukované neutralizační protilátky produkovaly vysoké úrovně zkřížené neutralizace proti variantám Omicron BA.2, BA.4/5 a BA.2.75, pouze 1,6 až 2,0krát, 2,0 až 3,5násobné, respektive 2,6 až 3,0násobné snížení titrů ve srovnání s prototypovým kmenem. Hladiny neutralizačních protilátek indukované sekvenčním boosterem ReCOV proti prototypovému kmeni a variantám Omicron BA.2, BA.4/5 a BA.2.75 byly 10,8 až 17,3krát vyšší než u homologního boosteru kontrolní inaktivované vakcíny a významně lepší než heterologní booster imunizace vakcíny Pfizer mRNA. Údaje ze všech studií ukázaly, že ReCOV je dobře tolerován a bezpečný, s vynikající imunogenicitou a silnou zkříženou ochranou proti současnému epidemickému kmeni SARS-CoV-2. Na základě předchozích klinických studií bude tato studie dále hodnotit bezpečnost a imunogenicitu posilovací imunizace ReCOV a zkoumat její ochrannou účinnost proti infekci SARS-CoV-2 a COVID-19 u čínské populace, která absolvovala 2 nebo 3 dávky inaktivovaného COVID- 19 vakcína.

Design studie: Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení bezpečnosti, imunogenicity a ochranné účinnosti posilovací dávky ReCOV u zdravé čínské populace ve věku 18 let a starší, která absolvovala 2 nebo 3 dávky inaktivovaná vakcína COVID-19 6 až 18 měsíců (180 až 540 dní) po očkování a kteří byli dotázáni na jejich anamnézu COVID-19 během předchozích 6 měsíců. Zapsáno bude přibližně 3300 účastníků, včetně imunogenní podskupiny přibližně 240. Přibližně 10 % až 15 % všech subjektů bude ve věku 60 let a více. Zapsané subjekty budou stratifikovány podle věku (18–59 let, 60 let a více), počtu předchozích dávek vakcíny COVID-19 (2 nebo 3 dávky) a intervalu od poslední předchozí dávky (180–365 dní, 366- 540 dní). Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostali 1 dávku ReCOV nebo placeba v den 0. Studie je rozdělena na období screeningu, očkování a období sledování (randomizace na 30 dní po dokončení posilovací imunizace) a dlouhodobé období sledování (30 dní po dokončení posilovací imunizace až 6 měsíců). Na konci vakcinace studie a období sledování bude provedena první prozatímní analýza (Interim Analysis, IA-1) bezpečnosti a dostupných údajů o imunogenicitě. Poté bude následovat 2. průběžná analýza (Interim Analysis, IA-2), kdy bude shromážděno alespoň 66,7 % z celkového počtu cílových symptomatických koncových případů COVID-19 (tj. alespoň 103 symptomatických koncových případů COVID-19) . Poté bude provedena konečná analýza bezpečnosti, imunogenicity a ochranné účinnosti (Final Analysis, FA) po 6 měsících sledování poté, co všechny subjekty dokončily posilovací imunizaci.

Pozorování bezpečnosti Všechny AE do 30 minut, vyžádané (lokální a systémové) AE do 7 dnů a nevyžádané AE do 30 dnů po vakcinaci u všech účastníků budou hodnoceny. Posoudit výskyt, závažnost a kauzalitu SAE a AESI a výskyt těhotenských příhod [sledování novorozenců po dobu nejméně 12 měsíců po porodu (těhotenství žen a partnerských těhotenství, zejména se zaměřují na novorozenecké vrozené vady, abnormální růst a vývoj, abnormální imunitní funkce a další události)], u všech účastníků během 6 měsíců po očkování.

Vyžádaná AE Vyžádaná lokální AE: Bolest, Svědění, Zarudnutí, Otok, Vyrážka, Indurace, Celulitida Vyžádaná systémová AE: Únava, únava, horečka, průjem, zácpa, dysfagie, anorexie, zvracení, nevolnost, myalgie , artritida, bolest hlavy, synkopa, nové záchvaty, kašel, akutní bronchospasmus, dušnost, pruritus v místech bez vakcinace (žádné poškození kůže), abnormality kůže a sliznic, nespavost a akutní alergická reakce.

Nevyžádané AE Všechny ostatní AE s výjimkou vyžádaných AE, které se vyskytly během studie. Pozorování imunogenicity U účastníků v podskupině imunogenicity budou vzorky žilní krve odebrány před podáním posilovací dávky, 14 dní, 3 měsíce a 6 měsíců po vakcinaci posilovací dávkou.

Budou měřeny titry sérových protilátek (protilátky neutralizující pseudovirus SARS-CoV-2) prototypového kmene SARS CoV-2 a epidemického kmene.

Pozorování ochranné účinnosti Od doby zkoumané vakcinace jsou vyšetřovatelé povinni instruovat subjekty, aby používali soupravu rychlého testu antigenu SARS-CoV-2 poskytnutou v této studii a aby provedli 2 testy antigenu týdně po dobu prvních 3 měsíců (2 testy by měly být odděleny alespoň 2 dny) a poté alespoň 1 antigenním testem týdně (sousední testy by měly být odděleny nejméně 2 dny), přičemž četnost testování je nastavitelná podle změn epidemické situace. Výsledky rychlého testu antigenu je třeba vyfotografovat a odeslat zkoušejícímu. Subjekty s pozitivními výsledky jsou povinny okamžitě hlásit zkoušejícímu, jít do nejbližšího určeného nebo schváleného odběrového místa nukleové kyseliny SARS-CoV-2 ve stejný den pod vedením zkoušejícího, odebrat najednou dva výtěry z nosohltanu/orofaryngu, a uchovávejte je ve zkumavce na vzorky pro testování RT-PCR a sekvenování a genotypování nukleových kyselin v centrální laboratoři. Když je výsledek testu RT-PCR pozitivní a případ je určen jako koncový případ, je třeba zkumavku odeslat do centrální laboratoře pro sekvenování nukleových kyselin a analýzu genotypu. U subjektů, které byly pozitivně testovány na nukleovou kyselinu, je výzkumník povinen kontaktovat subjekt po dobu následujících 3 dnů, aby shromáždil a zaznamenal výskyt příznaků COVID-19 subjektu. Navíc, v závislosti na místní epidemiologické situaci a politikách prevence epidemie, by vyšetřovatelé mohli instruovat subjekty, aby zvýšily frekvenci testování antigenu nebo nukleové kyseliny.

Od zkoumaného očkování jsou vyšetřovatelé povinni instruovat subjekty, aby neprodleně hlásily příznaky, které mohou souviset s COVID-19. Pokud subjekt hlásí jakékoli příznaky, které mohou souviset s COVID-19, je zkoušející instruován, aby urychleně provedl test antigenu SARS-CoV-2 nebo test nukleových kyselin. Pokud je test na antigen nebo nukleovou kyselinu negativní, vyšetřovatelé jsou povinni instruovat subjekty, aby dokončily alespoň jeden následný test na antigen nebo nukleovou kyselinu do 3 dnů, a subjekty s pozitivním testem na antigen jsou povinny dokončit odběr vzorků nukleových kyselin, testování a hlášení výsledky, stejně jako sekvenování a genotypování (pokud je to možné) podle postupu popsaného výše. Zkoušející může instruovat subjekty, aby v případě potřeby zvýšily frekvenci testování antigenu nebo nukleové kyseliny.

Během studie by měli být všichni jedinci s diagnózou COVID-19 sledováni zkoušejícím (alespoň dvakrát týdně) podle SOP studijního centra pro zvládání případů COVID-19 pozitivních až do klinického výsledku (tj. asymptomatické po dva po sobě jdoucí dnů nebo smrti). Pokud je to nutné, subjekty by měly být vyhodnoceny na imunogenicitu nebo další testování, jako jsou jiné zánětlivé faktory, imunopatologie cílových orgánů atd., aby se adekvátně vyhodnotilo zesílení na protilátkách (ADE) nebo onemocnění zesílené vakcínou (VED).

Délka studie： Každý předmět trvá přibližně 6 měsíců od zápisu do závěrečné studijní návštěvy.

Kritéria předčasného ukončení: 1. Subjekt žádá o odstoupení ze studie. 2. Subjekt špatně vyhovuje a není schopen dokončit sledování v souladu s protokolem.

3. Subjekt je ztracen pro sledování a nemohl být zastižen po 3 nebo více pokusech výzkumníka kontaktovat subjekt.

4. Subjekty, u kterých se zjistí, že porušily kritéria způsobilosti během studie, budou moci pokračovat ve studii na základě úsudku zkoušejícího.

5. Další případy, kdy zkoušející usoudí, že není vhodné pokračovat v účasti na této studii.

Kritéria pozastavení nebo ukončení studie Kritéria pozastavení studie Pokud se u kteréhokoli účastníka očkovaného studijní vakcínou (v jakékoli skupině) po vakcinaci rozvine AE nebo SAE stupně 4, která je zkoušejícím hodnocena jako možná související.

u ≥15 % subjektů se vyvinul AE stupně ≥3 pravděpodobně související se studovanou vakcínou, která neustoupila po dobu 48 hodin (poznámka: „remise“ je definována jako výsledek AE zlepšení, stabilního stavu nebo návratu k závažnosti pod 3. stupeň s nebo bez přiměřeného zásahu vyšetřovatele).

Pokud se kdykoli během studie vyskytne jedno z výše uvedených kritérií pro pozastavení, zkoušející je povinen okamžitě přerušit studii a vyhodnotit příslušnou bezpečnostní událost se sponzorem a lékařským monitorem. Subjektům by neměla být podána studovaná vakcína, dokud není dokončeno hodnocení bezpečnosti. Během tohoto období budou registrovaní jedinci nadále sledováni z hlediska bezpečnosti, imunogenicity a ochranné účinnosti, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria pro ukončení studie Zadavatel rozhodne o předčasném ukončení studie. AE související se studovanou vakcínou ≥ 3. stupně vyskytující se u více než 30 % účastníků.

V případě výskytu AE nebo SAE stupně ≥4, který může souviset s experimentální vakcinací, zkoušející a zadavatel společně prodiskutují a rozhodnou, zda studii ukončit.

Ukončení na žádost IRB nebo správního oddělení V případě předčasného ukončení studie uvědomí zadavatel neprodleně zkoušejícího a GCP s důvody, jak to vyžadují registrační předpisy.

Vzhledem k možnosti změn v prevalenci v participujících oblastech mohou být odhady velikosti vzorku aktualizovány na základě prevalence v participujících oblastech před zahájením studie.