Een door een onderzoeker geïnitieerd, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek om de veiligheid, immunogeniciteit en werkzaamheid van het recombinante tweecomponenten COVID-19-vaccin (CHO-cel) bij volwassenen van 18 jaar en ouder te evalueren

Studieachtergrond Momenteel heeft de aanhoudende prevalentie en mutatie van SARS-CoV-2-varianten de urgentie vergroot om de epidemische preventiestrategie te optimaliseren. Gegevens uit tal van onderzoeken tonen aan dat boostervaccinatie met het traditionele COVID-19-vaccin bepaalde niveaus van antilichamen kan induceren en een neutraliserend effect kan hebben op varianten, wat het belangrijkste middel is om op de huidige uitbraak te reageren. Eind november 2022 was de boostervaccinatiegraad van het COVID-19-vaccin in China meer dan 70%. De laatste tijd hebben de toename van het aantal infecties en de druk op de medische middelen de taak van het voorkomen van epidemieën echter steeds moeilijker gemaakt. Het onderzoek naar en de ontwikkeling van een nieuwe generatie COVID-19-vaccins met een betere breedspectrum kruisneutraliserende activiteit tegen endemische stammen is een belangrijke richting geworden voor de preventie van SARS-CoV-2-epidemieën.

Het recombinante tweecomponenten COVID-19-vaccin (CHO-cel) ontwikkeld en geproduceerd door Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), ook wel "ReCOV" genoemd, is een nieuw structureel ontworpen COVID-19-vaccin dat wordt geleid door neutraliserende antilichamen. Het antigeen van ReCOV wordt gekozen uit de aminozuursequentie 14-541 (NTD- en RBD-structurele domeinen) van het Spike-eiwit van de SARS-CoV-2-prototypestam, en het foldon-structurele domein afgeleid van T4-faag is gefuseerd aan de C-terminus om vormen een getrimeriseerd eiwit dat NTD-RBD-foldon bevat. Voor klinisch gebruik wordt een nieuw adjuvans BFA03 (vergelijkbaar met AS03 ontwikkeld door GSK) bestaande uit squaleen, α-tocoferol en polysorbaat 80 gemengd om het lichaam ertoe te brengen specifieke neutraliserende antilichamen te produceren, de binding van SARS-CoV-2 aan de gastheer te blokkeren , stimuleert het lichaam om anti-SARS-CoV-2-immuniteit te produceren en wordt gebruikt om de ziekte veroorzaakt door SARS-CoV-2-infectie te voorkomen. Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat ReCOV veilig was en goed werd verdragen, met sterke neutraliserende effecten tegen het prototype SARS-CoV-2-stam en meerdere varianten, en bescherming tegen SARS-CoV-2-aanvallen.

Tot op heden zijn de overzeese klinische onderzoeken van ReCOV actief aan de gang. Onder hen is de fase I-studie naar primaire immuniteit afgerond en zullen in de nabije toekomst drie fase II-onderzoeken naar primaire en sequentiële boosterimmuniteit worden afgerond voor respectievelijk primaire en tussentijdse analyses. De internationale fase III-studie in meerdere centra naar de werkzaamheid van primaire immuniteitsbescherming is eind oktober 2022 gestart en vanaf de voorbereiding van dit onderzoeksprotocol zijn meer dan 2.000 proefpersonen ingeschreven en hebben ze de eerste vaccindosis gekregen, waarvan er meer dan 1.000 hebben twee doses gekregen. In dezelfde periode loopt de Fase I-studie van ReCOV in het land. Fase I- en II-onderzoeken van ReCOV bij zowel blanke als Aziatische populaties toonden goede veiligheidsprofielen, zonder ernstige vaccingerelateerde bijwerkingen of bijwerkingen die leidden tot voortijdige stopzetting van de studie, en de meeste bijwerkingen waren van graad 1-2. Geblindeerde gegevens van het fase III-onderzoek naar primaire immunisatie toonden aan dat de algehele veiligheid van ReCOV-vaccinatie goed was en dat de veiligheidskenmerken consistent waren met die van de fase I- en II-onderzoeken. De primaire immunisatiestudie toonde aan dat twee doses ReCOV-vaccinatie hoge niveaus van neutraliserende antilichamen induceerden tegen de prototypestam van het levende virus en een significante Th1-vooringenomen cellulaire immuunrespons met goede immuunpersistentie. Fase II-onderzoeken van primaire en sequentiële boosterimmunisaties toonden aan dat door ReCOV geïnduceerde neutraliserende antilichamen hoge niveaus van kruisneutralisatie produceerden tegen Omicron BA.2-, BA.4/5- en BA.2.75-varianten, met slechts 1,6 tot 2,0-voud, 2,0 respectievelijk 3,5-voudige en 2,6- tot 3,0-voudige afname in titers in vergelijking met de prototypestam. Neutraliserende antilichaamniveaus geïnduceerd door de ReCOV sequentiële booster tegen de prototypestam en de Omicron BA.2-, BA.4/5- en BA.2.75-varianten waren 10,8 tot 17,3 keer hoger dan de homologe booster van het geïnactiveerde controlevaccin en significant beter dan de heterologe booster-immunisatie van het mRNA-vaccin van Pfizer. Gegevens uit alle onderzoeken hebben aangetoond dat ReCOV goed wordt verdragen en veilig is, met uitstekende immunogeniciteit en sterke kruisbescherming tegen de huidige SARS-CoV-2-epidemiestam. Op basis van eerdere klinische studies zal deze studie de veiligheid en immunogeniciteit van ReCOV-boosterimmunisatie verder evalueren en de beschermende werkzaamheid ervan tegen SARS-CoV-2-infectie en COVID-19 onderzoeken bij de Chinese bevolking die 2 of 3 doses geïnactiveerde COVID-19 heeft voltooid. 19 vaccin.

Studieopzet: Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de veiligheid, immunogeniciteit en beschermende werkzaamheid van een boosterdosis ReCOV te evalueren bij een gezonde Chinese bevolking van 18 jaar en ouder die 2 of 3 doses ReCOV heeft voltooid. geïnactiveerd COVID-19-vaccin 6 tot 18 maanden (180 tot 540 dagen) na vaccinatie en die zijn gevraagd naar hun voorgeschiedenis van COVID-19 in de afgelopen 6 maanden. Er zullen ongeveer 3300 deelnemers worden ingeschreven, waaronder een immunogene subgroep van ongeveer 240. Ongeveer 10% tot 15% van alle proefpersonen zal 60 jaar of ouder zijn. Geregistreerde proefpersonen zullen worden gestratificeerd op basis van leeftijd (18-59 jaar, 60 jaar en ouder), aantal eerdere doses COVID-19-vaccin (2 of 3 doses) en interval vanaf de laatste vorige dosis (180-365 dagen, 366- 540 dagen). Deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om op dag 0 1 dosis van de ReCOV of placebo te ontvangen. en een follow-upperiode op lange termijn (30 dagen na voltooiing van de boosterimmunisatie gevolgd tot 6 maanden). Aan het einde van de vaccinatie- en follow-upperiode van het onderzoek zal een eerste tussentijdse analyse (Tussentijdse analyse, IA-1) van veiligheids- en beschikbare immunogeniciteitsgegevens worden uitgevoerd. Dit wordt gevolgd door een 2e tussentijdse analyse (tussentijdse analyse, IA-2) wanneer ten minste 66,7% van het totale aantal beoogde symptomatische COVID-19-eindpuntgevallen is verzameld (d.w.z. ten minste 103 symptomatische COVID-19-eindpuntgevallen) . Daarna zal een definitieve analyse van veiligheid, immunogeniciteit en beschermende werkzaamheid (Final Analysis, FA) worden uitgevoerd na 6 maanden follow-up nadat alle proefpersonen de booster-immunisatie hebben voltooid.

Veiligheidswaarnemingen Alle AE's binnen 30 minuten, gevraagde (lokale en systemische) AE binnen 7 dagen en ongevraagde AE ​​binnen 30 dagen na vaccinatie bij alle deelnemers zullen worden beoordeeld. Om de incidentie, ernst en causaliteit van SAE's en AESI, en het optreden van zwangerschapsgebeurtenissen te beoordelen [follow-up van pasgeborenen gedurende ten minste 12 maanden na de geboorte (zwangerschappen van vrouwelijke deelnemers en zwangerschappen van mannelijke partners, voornamelijk gericht op geboorteafwijkingen bij pasgeborenen, abnormale groei en ontwikkeling, abnormale immuunfunctie en andere voorvallen)], bij alle deelnemers binnen 6 maanden na vaccinatie.

Gevraagde AE ​​Gevraagde lokale AE：Pijn、Pruritus、Roodheid、Zwelling、Uitslag、Induratie、Cellulitis Gevraagde systemische AE：Vermoeidheid, vermoeidheid, Koorts, diarree, constipatie, dysfagie, anorexia, braken, misselijkheid, Myalgie (niet-injectieplaats), artralgie , artritis, hoofdpijn, syncope, nieuwe aanvallen, hoesten, acuut bronchospasme, kortademigheid, pruritus op niet-gevaccineerde plaatsen (geen huidbeschadiging), huid- en slijmvliesafwijkingen, slapeloosheid en acute allergische reactie.

Ongevraagde AE ​​Alle andere AE's exclusief gevraagde AE's die tijdens het onderzoek optraden. Immunogeniciteitswaarnemingen Voor deelnemers in de immunogeniciteitssubgroep zullen veneuze bloedmonsters worden afgenomen vóór de boosterdosis, 14 dagen, 3 maanden en 6 maanden na de boosterdosisvaccinatie.

Serum antilichaam (SARS-CoV-2 pseudo-virus neutraliserende antilichamen) titers van de SARS CoV-2 prototypestam en epidemische stam zullen worden gemeten.

Waarnemingen van beschermende werkzaamheid Vanaf het moment van de experimentele vaccinatie zijn onderzoekers verplicht proefpersonen te instrueren om de SARS-CoV-2-antigeensneltestkit te gebruiken die in dit onderzoek wordt geleverd en om gedurende de eerste 3 maanden 2 antigeentests per week uit te voeren (2 tests moeten minimaal 2 dagen uit elkaar liggen) en daarna minimaal 1 antigeentest per week (aangrenzende tests moeten minimaal 2 dagen uit elkaar liggen), waarbij de testfrequentie kan worden aangepast aan veranderingen in de epidemische situatie. De resultaten van de antigeensneltest moeten worden gefotografeerd en naar de onderzoeker worden gestuurd. Proefpersonen met positieve resultaten moeten zich onmiddellijk melden bij de onderzoeker, op dezelfde dag onder leiding van de onderzoeker naar de dichtstbijzijnde aangewezen of goedgekeurde SARS-CoV-2-locatie voor nucleïnezuurmonsters gaan, twee nasofaryngeale/orofaryngeale uitstrijkjes tegelijk afnemen, en bewaar ze in een monsterbuis voor RT-PCR-testen en nucleïnezuursequencing en genotypering in het centrale laboratorium. Wanneer het resultaat van de RT-PCR-test positief is en wordt vastgesteld dat het geval een eindpuntgeval is, moet het monsterbuisje naar het centrale laboratorium worden gestuurd voor nucleïnezuursequencing en genotype-analyse. Voor proefpersonen die positief testten op nucleïnezuur, moet de onderzoeker gedurende de volgende 3 dagen contact opnemen met de proefpersoon om het optreden van de COVID-19-symptomen van de proefpersoon te verzamelen en vast te leggen. Bovendien zouden onderzoekers, afhankelijk van de lokale epidemiologische situatie en het beleid ter voorkoming van epidemieën, proefpersonen kunnen instrueren om de frequentie van antigeen- of nucleïnezuurtesten te verhogen.

Sinds de experimentele vaccinatie zijn onderzoekers verplicht proefpersonen te instrueren om onmiddellijk symptomen te melden die mogelijk verband houden met COVID-19. Als de proefpersoon symptomen meldt die mogelijk verband houden met COVID-19, krijgt de onderzoeker de opdracht om onmiddellijk een SARS-CoV-2-antigeentest of nucleïnezuurtest uit te voeren. Als de antigeen- of nucleïnezuurtest negatief is, zijn onderzoekers verplicht proefpersonen te instrueren om ten minste één volgende antigeen- of nucleïnezuurtest binnen 3 dagen uit te voeren, en proefpersonen met een positieve antigeentest moeten de nucleïnezuurbemonstering, het testen en rapporteren van resultaten, evenals sequencing en genotypering (indien van toepassing) volgens het hierboven beschreven proces. De onderzoeker kan proefpersonen instrueren om indien nodig de frequentie van antigeen- of nucleïnezuurtesten te verhogen.

Tijdens het onderzoek moeten alle proefpersonen met de diagnose COVID-19 door de onderzoeker worden gevolgd (minstens twee keer per week) volgens de SOP van het onderzoekscentrum voor de behandeling van COVID-19-positieve gevallen tot het klinische resultaat (d.w.z. asymptomatisch gedurende twee opeenvolgende dagen of overlijden) wordt bereikt. Indien nodig moeten proefpersonen worden beoordeeld op immunogeniciteit of aanvullende tests, zoals andere ontstekingsfactoren, immunopathologie van doelorganen enz., om adequaat te kunnen beoordelen op antilichaamafhankelijke versterking (ADE) of Vaccine Enhanced Disease (VED).

Studieduur: elk vak duurt ongeveer 6 maanden vanaf de inschrijving tot het laatste studiebezoek.

Criteria voor vroegtijdige beëindiging: 1. De proefpersoon vraagt ​​zich terug te trekken uit het onderzoek. 2. De proefpersoon heeft een slechte therapietrouw en kan de follow-up niet voltooien in overeenstemming met het protocol.

3. De proefpersoon is verloren voor follow-up en kon niet worden bereikt na 3 of meer pogingen van de onderzoeker om contact op te nemen met de proefpersoon.

4. Proefpersonen die tijdens het onderzoek de geschiktheidscriteria hebben geschonden, mogen het onderzoek voortzetten op basis van het oordeel van de onderzoeker.

5. Andere gevallen waarin de onderzoeker oordeelt dat het niet gepast is om deelname aan dit onderzoek voort te zetten.

Criteria voor schorsing of beëindiging van het onderzoek Criteria voor schorsing van het onderzoek Als een deelnemer die is gevaccineerd met het onderzoeksvaccin (in een willekeurige groep) na vaccinatie een Graad 4 AE of SAE ontwikkelt die door de onderzoeker als mogelijk gerelateerd wordt beoordeeld.

≥15% van de proefpersonen ontwikkelde een bijwerking van graad ≥3, mogelijk gerelateerd aan het onderzoeksvaccin dat gedurende 48 uur niet verdween (opmerking: "remissie" wordt gedefinieerd als een bijwerking van verbetering, stabiele status of terugkeer naar ernst onder graad 3 met of zonder redelijke tussenkomst van de onderzoeker).

Als een van de bovenstaande opschortingscriteria zich op enig moment tijdens het onderzoek voordoet, moet de onderzoeker het onderzoek onmiddellijk onderbreken en de juiste veiligheidsgebeurtenis evalueren met de sponsor en de medische monitor. Proefpersonen mogen het onderzoeksvaccin pas krijgen als de veiligheidsbeoordeling is voltooid. Gedurende deze periode zullen ingeschreven proefpersonen verder worden gevolgd op veiligheid, immunogeniciteit en beschermende werkzaamheid, zoals gespecificeerd in het protocol.

Criteria voor beëindiging van de studie De sponsor neemt een beslissing om de studie voortijdig te beëindigen. Aan het studievaccin gerelateerde bijwerkingen ≥ Graad 3 komen voor bij meer dan 30% van de deelnemers.

In het geval van een graad ≥4 AE of SAE die gerelateerd kan zijn aan de experimentele vaccinatie, zullen de onderzoeker en de sponsor gezamenlijk overleggen en beslissen of de studie wordt beëindigd.

Beëindiging op verzoek van IRB of administratieve afdeling In geval van voortijdige beëindiging van het onderzoek zal de sponsor de onderzoeker en de GCP onmiddellijk op de hoogte stellen met de redenen zoals vereist door de registratievoorschriften.

Gezien de mogelijkheid van veranderingen in de prevalentie in de deelnemende gebieden, kunnen de schattingen van de steekproefomvang worden bijgewerkt op basis van de prevalentie in de deelnemende gebieden voorafgaand aan de start van het onderzoek.