En etterforsker initiert, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert klinisk studie for å evaluere sikkerheten, immunogenisiteten og effekten av den rekombinante to-komponent covid-19-vaksinen (CHO-cellen) hos voksne i alderen 18 år og eldre

Studiebakgrunn Foreløpig har den fortsatte utbredelsen og mutasjonen av SARS-CoV-2-varianter økt behovet for å optimalisere epidemiforebyggingsstrategien. Data fra en rekke studier viser at boostervaksinasjon med tradisjonell COVID-19-vaksine kan indusere visse nivåer av antistoffer og ha en nøytraliserende effekt på varianter, som er hovedmetoden for å reagere på det nåværende utbruddet. Ved utgangen av november 2022 har boostervaksinasjonsraten for covid-19-vaksine i Kina oversteget 70 %. Den siste tiden har imidlertid økningen i antall infeksjoner og belastningen på medisinske ressurser gjort oppgaven med å forebygge epidemien stadig vanskeligere. Forskning og utvikling av en ny generasjon COVID-19-vaksine med bedre bredspektret kryssnøytraliserende aktivitet mot endemiske stammer har blitt en viktig retning for forebygging av SARS-CoV-2-epidemier.

Den rekombinante to-komponent COVID-19-vaksinen (CHO-celle) utviklet og produsert av Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), referert til som "ReCOV", er en ny strukturelt utformet COVID-19-vaksine ledet av nøytraliserende antistoffer. Antigenet til ReCOV er valgt fra aminosyresekvensen 14-541 (NTD og RBD strukturelle domener) av Spike protein av SARS-CoV-2 prototype stamme, og foldon strukturelle domene avledet fra T4 fag er fusjonert ved C-terminalen til danner et trimerisert protein som inneholder NTD-RBD-foldon. For klinisk bruk blandes en ny adjuvans BFA03 (lik AS03 utviklet av GSK) bestående av squalen, α-tokoferol og polysorbat 80 for å indusere kroppen til å produsere spesifikke nøytraliserende antistoffer, blokkere bindingen av SARS-CoV-2 til verten , stimulerer kroppen til å produsere anti-SARS-CoV-2-immunitet, og brukes til å forhindre sykdommen forårsaket av SARS-CoV-2-infeksjon. Ikke-kliniske studier har vist at ReCOV var trygt og godt tolerert, med sterke nøytraliserende effekter mot prototypen SARS-CoV-2-stamme og flere varianter, og beskyttelse mot SARS-CoV-2-angrep.

Til dags dato er ReCOVs utenlandske kliniske studier aktivt i gang. Blant dem er fase I-studien av primær immunitet fullført, og tre fase II-studier av primær og sekvensiell boosterimmunitet vil bli fullført i nær fremtid for henholdsvis primær- og interimanalyser. Den internasjonale fase III multisenterstudien om effektiviteten av primær immunitetsbeskyttelse ble igangsatt i slutten av oktober 2022, og ved utarbeidelsen av denne studieprotokollen har mer enn 2000 forsøkspersoner blitt registrert og fullført den første dosen med vaksine, hvorav mer enn 1000 har fått to doser. I samme periode pågår Fase I-studien innen ReCOV i landet. Fase I- og II-studier av ReCOV i både kaukasiske og asiatiske populasjoner viste gode sikkerhetsprofiler, uten alvorlige vaksinerelaterte bivirkninger eller bivirkninger som førte til tidlig studieavbrudd rapportert, og flertallet av bivirkningene var grad 1-2. Blindede data fra fase III-studien av primærimmunisering viste at den generelle sikkerheten ved ReCOV-vaksinasjon var god, og sikkerhetskarakteristikkene var i samsvar med fase I- og II-studiene. Den primære immuniseringsstudien viste at to doser av ReCOV-vaksinasjon induserte høye nivåer av nøytraliserende antistoffer mot prototypestammen av det levende viruset og en betydelig Th1-skjev cellulær immunrespons med god immunforsvar. Fase II-studier av primære og sekvensielle boosterimmuniseringer viste at ReCOV-induserte nøytraliserende antistoffer ga høye nivåer av kryssnøytralisering mot Omicron BA.2, BA.4/5 og BA.2.75 varianter, med bare 1,6 til 2,0 ganger, 2,0 til henholdsvis 3,5 ganger og 2,6 til 3,0 ganger reduksjoner i titere sammenlignet med prototypestammen. Nøytraliserende antistoffnivåer indusert av ReCOV sekvensiell booster mot prototypestammen og Omicron BA.2, BA.4/5 og BA.2.75 variantene var 10,8 til 17,3 ganger høyere enn den homologe boosteren til kontrollinaktivert vaksinen og signifikant bedre enn den heterologe boosterimmuniseringen av Pfizer mRNA-vaksinen. Data fra alle studier har vist at ReCOV tolereres godt og trygt, med utmerket immunogenisitet og sterk kryssbeskyttelse mot den nåværende SARS-CoV-2 epidemiske stammen. Basert på de tidligere kliniske studiene, vil denne studien ytterligere evaluere sikkerheten og immunogenisiteten til ReCOV booster-immunisering og utforske dens beskyttende effekt mot SARS-CoV-2-infeksjon og COVID-19 i kinesisk befolkning som har fullført 2 eller 3 doser inaktivert COVID- 19 vaksine.

Studiedesign: Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å evaluere sikkerheten, immunogenisiteten og den beskyttende effekten av en boosterdose av ReCOV i en frisk kinesisk befolkning i alderen 18 år og eldre som har fullført 2 eller 3 doser av inaktivert COVID-19-vaksine 6 til 18 måneder (180 til 540 dager) etter vaksinasjon og som har blitt spurt om deres historie med COVID-19 i løpet av de siste 6 månedene. Omtrent 3300 deltakere vil bli registrert, inkludert en immunogen undergruppe på omtrent 240. Omtrent 10 % til 15 % av alle forsøkspersoner vil være 60 år og eldre. Registrerte forsøkspersoner vil bli stratifisert etter alder (18-59 år, 60 år og eldre), antall tidligere doser av covid-19-vaksine (2 eller 3 doser), og intervall fra siste forrige dose (180-365 dager, 366- 540 dager). Deltakerne vil bli randomisert i forholdet 1:1 for å motta 1 dose av ReCOV eller placebo på dag 0. Studien er delt inn i en screeningsperiode, en vaksinasjons- og oppfølgingsperiode (randomisering til 30 dager etter fullført boosterimmunisering) , og en langsiktig oppfølgingsperiode (30 dager etter fullført boosterimmunisering fulgt opp til 6 måneder). Ved slutten av studiens vaksinasjons- og oppfølgingsperiode vil en første interimsanalyse (Interim Analysis, IA-1) av sikkerhets- og tilgjengelige immunogenisitetsdata bli utført. Dette vil bli fulgt av en andre interimsanalyse (interimsanalyse, IA-2) når minst 66,7 % av det totale antallet målsymptomatiske COVID-19-endepunkttilfeller er samlet inn (dvs. minst 103 symptomatiske COVID-19-endepunkttilfeller) . Deretter vil en endelig analyse av sikkerhet, immunogenisitet og beskyttende effekt (Final Analysis, FA) utføres etter 6 måneders oppfølging etter at alle forsøkspersoner har fullført boosterimmunisering.

Sikkerhetsobservasjoner Alle AE innen 30 minutter, oppfordret (lokal og systemisk) AE innen 7 dager og uønsket AE innen 30 dager etter vaksinasjon hos alle deltakere vil bli vurdert. For å vurdere forekomsten, alvorlighetsgraden og årsakssammenhengen av SAE og AESI, og forekomsten av svangerskapshendelser [oppfølging av nyfødte i minst 12 måneder etter fødselen (svangerskap med kvinnelige deltakere og svangerskap hos mannlige partnere, fokuserer hovedsakelig på nyfødte fødselsdefekter, unormal vekst og utvikling, unormal immunfunksjon og andre hendelser)], hos alle deltakere innen 6 måneder etter vaksinasjon.

Ønsket AE Ønsket lokal AE：Smerte、Kløe、Rødhet、Hevelse、Utslett、Indurasjon、Cellulitt Oppfordret systemisk AE：Tretthet, tretthet, feber, diaré, forstoppelse, dysfagi, anoreksi, oppkast, oppkast, arter, oppkast, , leddgikt, hodepine, synkope, nye anfall, hoste, akutt bronkospasme, dyspné, kløe på ikke-vaksinasjonssteder (ingen hudskade), hud- og slimhinneavvik, søvnløshet og akutt allergisk reaksjon.

Uoppfordret bivirkning Alle andre bivirkninger unntatt oppfordrede bivirkninger som oppstod under studien. Immunogenisitetsobservasjoner For deltakere i immunogenisitetsundergruppe vil venøse blodprøver tas før boosterdosen, 14 dager, 3 måneder og 6 måneder etter boosterdosevaksinasjonen.

Serumantistoff (SARS-CoV-2 pseudovirusnøytraliserende antistoffer) titere av SARS CoV-2 prototypestammen og epidemisk stamme vil bli målt.

Observasjoner av beskyttelseseffekt Fra tidspunktet for undersøkelsesvaksinasjonen er etterforskerne pålagt å instruere forsøkspersonene til å bruke SARS-CoV-2 antigen hurtigtestsettet som er levert i denne studien og å utføre 2 antigentester per uke de første 3 månedene (2 tester bør være atskilt med minst 2 dager) og minst 1 antigentest per uke deretter (tilstøtende tester bør separeres med minst 2 dager), med testfrekvensen justerbar i henhold til endringer i epidemien. Resultatene av antigenhurtigtesten må fotograferes og sendes til etterforskeren. Forsøkspersoner med positive resultater er pålagt å rapportere umiddelbart til etterforskeren, gå til nærmeste utpekte eller godkjente SARS-CoV-2-nukleinsyreprøvetakingssted samme dag under ledelse av etterforskeren, samle to nasofaryngeale/orofaryngeale vattpinner om gangen, og oppbevar dem i et prøverør for RT-PCR-testing, og nukleinsyresekvensering og genotyping i sentrallaboratoriet. Når RT-PCR-testresultatet er positivt og tilfellet er fastslått å være et endepunkttilfelle, må prøverøret sendes til sentrallaboratoriet for nukleinsyresekvensering og genotypeanalyse. For forsøkspersoner som testet positivt for nukleinsyre, er etterforskeren pålagt å kontakte forsøkspersonen i de neste 3 dagene for å samle inn og registrere forekomsten av forsøkspersonens COVID-19-symptomer. I tillegg, avhengig av den lokale epidemiologiske situasjonen og epidemiforebyggende retningslinjer, kan etterforskere instruere forsøkspersoner til å øke frekvensen av antigen- eller nukleinsyretesting.

Siden undersøkelsesvaksinasjonen er etterforskere pålagt å instruere forsøkspersoner til å rapportere symptomer som kan være assosiert med COVID-19 umiddelbart. Hvis forsøkspersonen rapporterer symptomer som kan være assosiert med COVID-19, blir etterforskeren bedt om å utføre en SARS-CoV-2-antigentest eller en nukleinsyretest umiddelbart. Hvis antigen- eller nukleinsyretesten er negativ, er etterforskerne pålagt å instruere forsøkspersonene til å fullføre minst én påfølgende antigen- eller nukleinsyretest innen 3 dager, og forsøkspersoner med en positiv antigentest må fullføre nukleinsyreprøvetaking, testing og rapportering av resultater, samt sekvensering og genotyping (hvis aktuelt) i henhold til prosessen beskrevet ovenfor. Utforskeren kan instruere forsøkspersoner til å øke frekvensen av antigen- eller nukleinsyretesting om nødvendig.

I løpet av studien bør alle forsøkspersoner som er diagnostisert med COVID-19 følges opp av etterforskeren (minst to ganger i uken) i henhold til studiesenterets SOP for håndtering av COVID-19 positive tilfeller inntil klinisk utfall (dvs. asymptomatisk for to påfølgende) dager eller død) er oppnådd. Om nødvendig bør forsøkspersonene evalueres for immunogenisitet eller tilleggstesting, slik som andre inflammatoriske faktorer, målorganimmunopatologi osv., for å vurdere tilstrekkelig for antistoffavhengig forsterkning (ADE) eller vaksineforsterket sykdom (VED).

Studievarighet: Hvert emne tar omtrent 6 måneder fra påmelding til det endelige studiebesøket.

Kriterier for tidlig avslutning：1. Forsøkspersonen ber om å trekke seg fra studien. 2.Forsøkspersonen har dårlig etterlevelse og er ikke i stand til å fullføre oppfølgingen i samsvar med protokollen.

3. Forsøkspersonen er tapt for oppfølging og kunne ikke nås etter 3 eller flere forsøk fra utrederen på å kontakte forsøkspersonen.

4. Det er funnet at forsøkspersonene har brutt kvalifikasjonskriteriene under studien, vil få fortsette studien basert på etterforskerens vurdering.

5.Andre saker der etterforskeren vurderer at det ikke er hensiktsmessig å fortsette å delta i denne studien.

Kriterier for studiesuspensjon eller avslutningskriterier Studiesuspensjonskriterier Hvis en deltaker vaksinert med studievaksinen (i en hvilken som helst gruppe) utvikler en grad 4 AE eller SAE etter vaksinasjon som vurderes som mulig relatert av utforskeren.

≥15 % av forsøkspersonene utviklet en grad ≥3 AE, muligens relatert til studievaksine som ikke remitterte på 48 timer (merk: "remisjon" er definert som et AE-utfall av bedring, stabil status eller tilbakevending til alvorlighetsgrad under grad 3 med eller uten rimelig inngripen fra etterforskeren).

Hvis ett av de ovennevnte suspensjonskriteriene oppstår når som helst i løpet av studien, må etterforskeren umiddelbart avbryte studien og evaluere den aktuelle sikkerhetshendelsen med sponsoren og den medisinske monitoren. Forsøkspersoner skal ikke gis studievaksinen før sikkerhetsvurderingen er fullført. I løpet av denne perioden vil påmeldte forsøkspersoner fortsette å bli fulgt for sikkerhet, immunogenisitet og beskyttende effekt som spesifisert i protokollen.

Kriterier for studieavslutning Sponsoren tar en beslutning om å avslutte forsøket tidlig. AE relatert til studievaksinen ≥ Grad 3 forekommer hos mer enn 30 % av deltakerne.

Ved forekomst av grad ≥4 AE eller SAE som kan være relatert til den eksperimentelle vaksinasjonen, vil etterforsker og sponsor i fellesskap diskutere og bestemme om forsøket skal avsluttes.

Avslutning på forespørsel fra IRB eller administrativ avdeling Ved tidlig avslutning av studien, vil sponsor varsle etterforskeren og GCP umiddelbart med de grunner som kreves av registreringsforskriften.

Med tanke på muligheten for endringer i prevalens i deltakerområdene, kan prøvestørrelsesestimatene oppdateres basert på prevalensen i deltakerområdene før studiestart.