Eine Prüfer-initiierte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit des rekombinanten Zweikomponenten-COVID-19-Impfstoffs (CHO-Zelle) bei Erwachsenen ab 18 Jahren

Studienhintergrund Derzeit hat die anhaltende Prävalenz und Mutation von SARS-CoV-2-Varianten die Dringlichkeit einer Optimierung der Epidemiepräventionsstrategie erhöht. Daten aus zahlreichen Studien zeigen, dass die Auffrischimpfung mit dem traditionellen COVID-19-Impfstoff bestimmte Antikörperspiegel induzieren und eine neutralisierende Wirkung auf Varianten haben kann, was das wichtigste Mittel zur Reaktion auf den aktuellen Ausbruch ist. Bis Ende November 2022 hat die Auffrischimpfungsrate des COVID-19-Impfstoffs in China 70 % überschritten. In jüngster Zeit haben jedoch der Anstieg der Infektionszahlen und die Belastung der medizinischen Ressourcen die Aufgabe der Epidemieprävention zunehmend erschwert. Die Erforschung und Entwicklung einer neuen Generation von COVID-19-Impfstoffen mit besserer kreuzneutralisierender Breitbandaktivität gegen endemische Stämme ist zu einer wichtigen Richtung für die Prävention von SARS-CoV-2-Epidemien geworden.

Der rekombinante Zweikomponenten-COVID-19-Impfstoff (CHO-Zelle), entwickelt und hergestellt von Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), als „ReCOV“ bezeichnet, ist ein neuer, strukturell entwickelter COVID-19-Impfstoff, der von neutralisierenden Antikörpern gesteuert wird. Das Antigen von ReCOV wird aus der Aminosäuresequenz 14–541 (NTD- und RBD-Strukturdomänen) des Spike-Proteins des SARS-CoV-2-Prototypenstamms ausgewählt, und die vom T4-Phagen stammende Foldon-Strukturdomäne wird am C-Terminus an fusioniert bilden ein trimerisiertes Protein, das NTD-RBD-Foldon enthält. Für die klinische Anwendung wird ein neuartiges Adjuvans BFA03 (ähnlich AS03, entwickelt von GSK) bestehend aus Squalen, α-Tocopherol und Polysorbat 80 gemischt, um den Körper dazu zu bringen, spezifische neutralisierende Antikörper zu produzieren, die die Bindung von SARS-CoV-2 an den Wirt blockieren , stimuliert den Körper zur Bildung einer Anti-SARS-CoV-2-Immunität und wird verwendet, um die durch eine SARS-CoV-2-Infektion verursachte Krankheit zu verhindern. Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass ReCOV sicher und gut verträglich war, mit stark neutralisierender Wirkung gegen den Prototyp-SARS-CoV-2-Stamm und mehrere Varianten und Schutz vor SARS-CoV-2-Angriffen.

Bis heute sind die klinischen Studien von ReCOV im Ausland aktiv im Gange. Unter ihnen wurde die Phase-I-Studie zur primären Immunität abgeschlossen, und drei Phase-II-Studien zur primären und sequenziellen Booster-Immunität werden in naher Zukunft für Primär- bzw. Zwischenanalysen abgeschlossen. Die internationale multizentrische Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des primären Immunschutzes wurde Ende Oktober 2022 begonnen, und zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Studienprotokolls wurden mehr als 2.000 Probanden aufgenommen und die erste Impfstoffdosis abgeschlossen, davon mehr als 1.000 haben zwei Dosen erhalten. Im gleichen Zeitraum läuft die Phase-I-Studie ReCOV im Land. Phase-I- und -II-Studien zu ReCOV sowohl in der kaukasischen als auch in der asiatischen Bevölkerung zeigten gute Sicherheitsprofile, wobei keine schwerwiegenden impfstoffbedingten unerwünschten Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zu einem vorzeitigen Studienabbruch führten, gemeldet wurden, und die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse waren Grad 1-2. Verblindete Daten aus der Phase-III-Studie zur Primärimmunisierung zeigten, dass die Gesamtsicherheit der ReCOV-Impfung gut war und die Sicherheitsmerkmale mit denen der Phase-I- und -II-Studien übereinstimmten. Die Primärimmunisierungsstudie zeigte, dass zwei Dosen der ReCOV-Impfung hohe Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern gegen den Prototypstamm des lebenden Virus und eine signifikante Th1-verzerrte zelluläre Immunantwort mit guter Immunpersistenz induzierten. Phase-II-Studien zu primären und sequenziellen Auffrischimpfungen zeigten, dass ReCOV-induzierte neutralisierende Antikörper hohe Kreuzneutralisationsraten gegen Omicron BA.2-, BA.4/5- und BA.2.75-Varianten erzeugten, mit nur dem 1,6- bis 2,0-fachen, 2,0 bis 3,5-fache bzw. 2,6- bis 3,0-fache Abnahme der Titer im Vergleich zum Prototypstamm. Die durch die sequenzielle ReCOV-Auffrischimpfung gegen den Prototypstamm und die Varianten Omicron BA.2, BA.4/5 und BA.2.75 induzierten neutralisierenden Antikörperspiegel waren 10,8- bis 17,3-mal höher als die homologe Auffrischimpfung des inaktivierten Kontrollimpfstoffs und signifikant besser als diese die heterologe Booster-Immunisierung des mRNA-Impfstoffs von Pfizer. Daten aus allen Studien haben gezeigt, dass ReCOV gut verträglich und sicher ist, mit ausgezeichneter Immunogenität und starkem Kreuzschutz gegen den aktuellen SARS-CoV-2-Epidemiestamm. Basierend auf früheren klinischen Studien wird diese Studie die Sicherheit und Immunogenität der ReCOV-Auffrischimpfung weiter bewerten und ihre Schutzwirkung gegen eine SARS-CoV-2-Infektion und COVID-19 in der chinesischen Bevölkerung untersuchen, die 2 oder 3 Dosen inaktivierter COVID- 19 Impfstoff.

Studiendesign: Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Schutzwirkung einer Auffrischungsdosis von ReCOV bei einer gesunden chinesischen Bevölkerung ab 18 Jahren, die 2 oder 3 Dosen von ReCOV erhalten hat inaktivierter COVID-19-Impfstoff 6 bis 18 Monate (180 bis 540 Tage) nach der Impfung und die innerhalb der letzten 6 Monate zu ihrer COVID-19-Vorgeschichte befragt wurden. Ungefähr 3300 Teilnehmer werden eingeschrieben, einschließlich einer immunogenen Untergruppe von ungefähr 240. Etwa 10 % bis 15 % aller Probanden sind 60 Jahre und älter. Eingeschriebene Probanden werden nach Alter (18–59 Jahre, 60 Jahre und älter), Anzahl früherer Dosen des COVID-19-Impfstoffs (2 oder 3 Dosen) und Intervall seit der letzten vorherigen Dosis (180–365 Tage, 366– 540 Tage). Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten am Tag 0 1 Dosis ReCOV oder Placebo. Die Studie ist in einen Screening-Zeitraum, eine Impfung und einen Nachbeobachtungszeitraum (Randomisierung bis 30 Tage nach Abschluss der Auffrischimpfung) unterteilt. , und eine langfristige Nachbeobachtungszeit (30 Tage nach Abschluss der Auffrischungsimpfung, gefolgt von bis zu 6 Monaten). Am Ende der Studienimpfung und des Nachbeobachtungszeitraums wird eine erste Zwischenanalyse (Zwischenanalyse, IA-1) der Sicherheit und der verfügbaren Immunogenitätsdaten durchgeführt. Darauf folgt eine zweite Zwischenanalyse (Zwischenanalyse, IA-2), wenn mindestens 66,7 % der Gesamtzahl der Zielfälle mit symptomatischem COVID-19-Endpunkt erfasst wurden (d. h. mindestens 103 symptomatische COVID-19-Endpunkt-Fälle). . Danach wird eine abschließende Analyse der Sicherheit, Immunogenität und Schutzwirkung (Final Analysis, FA) nach 6 Monaten Nachbeobachtung durchgeführt, nachdem alle Probanden die Booster-Immunisierung abgeschlossen haben.

Sicherheitsbeobachtungen Alle UE innerhalb von 30 Minuten, angeforderte (lokale und systemische) UE innerhalb von 7 Tagen und nicht angeforderte UE innerhalb von 30 Tagen nach der Impfung werden bei allen Teilnehmern bewertet. Beurteilung der Inzidenz, Schwere und Kausalität von SUEs und AESI sowie des Auftretens von Schwangerschaftsereignissen [Nachsorge von Neugeborenen für mindestens 12 Monate nach der Geburt (Schwangerschaften weiblicher Teilnehmer und Partnerschwangerschaften männlicher Teilnehmer, hauptsächlich Fokus auf Geburtsfehler bei Neugeborenen, abnormales Wachstum und Entwicklung, abnormale Immunfunktion und andere Ereignisse)] bei allen Teilnehmern innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung.

Erwünschte UE Erwünschte lokale UE: Schmerz, Juckreiz, Rötung, Schwellung, Hautausschlag, Verhärtung, Zellulitis Erwünschte systemische UE: Müdigkeit, Erschöpfung, Fieber, Durchfall, Verstopfung, Dysphagie, Anorexie, Erbrechen, Übelkeit, Myalgie (nicht an der Injektionsstelle), Arthralgie , Arthritis, Kopfschmerzen, Synkope, neue Krampfanfälle, Husten, akuter Bronchospasmus, Dyspnoe, Juckreiz an Nicht-Impfstellen (keine Hautschädigung), Haut- und Schleimhautanomalien, Schlaflosigkeit und akute allergische Reaktion.

Unerbetene UE Alle anderen UEs, ausgenommen erbetene UEs, die während der Studie aufgetreten sind. Beobachtungen zur Immunogenität Bei Teilnehmern der Immunogenitäts-Untergruppe werden vor der Auffrischimpfung, 14 Tage, 3 Monate und 6 Monate nach der Auffrischimpfung venöse Blutproben entnommen.

Serumantikörpertiter (SARS-CoV-2-Pseudovirus-neutralisierende Antikörper) des SARS-CoV-2-Prototypenstamms und des Epidemiestamms werden gemessen.

Beobachtungen zur Schutzwirksamkeit Ab dem Zeitpunkt der Prüfimpfung müssen die Studienteilnehmer die Probanden anweisen, das in dieser Studie bereitgestellte SARS-CoV-2-Antigen-Schnelltestkit zu verwenden und in den ersten 3 Monaten 2 Antigentests pro Woche durchzuführen (2 Tests sollten mindestens 2 Tage auseinander liegen) und danach mindestens 1 Antigentest pro Woche (benachbarte Tests sollten mindestens 2 Tage auseinander liegen), wobei die Testfrequenz entsprechend der veränderten Epidemiesituation angepasst werden kann. Die Ergebnisse des Antigen-Schnelltests müssen fotografiert und an den Prüfarzt geschickt werden. Probanden mit positiven Ergebnissen müssen sich unverzüglich beim Prüfer melden, am selben Tag unter der Leitung des Prüfers zur nächstgelegenen ausgewiesenen oder genehmigten SARS-CoV-2-Nukleinsäure-Probenahmestelle gehen, zwei Nasen-Rachen-/Oropharynx-Abstriche gleichzeitig entnehmen, und bewahren Sie sie in einem Probenröhrchen für RT-PCR-Tests und Nukleinsäuresequenzierung und Genotypisierung im Zentrallabor auf. Wenn das RT-PCR-Testergebnis positiv ist und der Fall als Endpunkt-Fall bestimmt wird, muss das Probenröhrchen zur Nukleinsäuresequenzierung und Genotypanalyse an das Zentrallabor geschickt werden. Bei Probanden, die positiv auf Nukleinsäure getestet wurden, muss der Prüfarzt den Probanden für die nächsten 3 Tage kontaktieren, um das Auftreten der COVID-19-Symptome des Probanden zu erfassen und aufzuzeichnen. Darüber hinaus könnten die Prüfer je nach lokaler epidemiologischer Situation und Epidemiepräventionsrichtlinien Probanden anweisen, die Häufigkeit von Antigen- oder Nukleinsäuretests zu erhöhen.

Seit der Prüfimpfung müssen die Prüfer die Probanden anweisen, Symptome, die mit COVID-19 in Verbindung gebracht werden könnten, unverzüglich zu melden. Wenn der Proband irgendwelche Symptome meldet, die möglicherweise mit COVID-19 in Verbindung gebracht werden, wird der Prüfarzt angewiesen, unverzüglich einen SARS-CoV-2-Antigentest oder Nukleinsäuretest durchzuführen. Wenn der Antigen- oder Nukleinsäuretest negativ ist, müssen Prüfer die Probanden anweisen, innerhalb von 3 Tagen mindestens einen nachfolgenden Antigen- oder Nukleinsäuretest durchzuführen, und Probanden mit einem positiven Antigentest müssen die Nukleinsäureprobenahme, den Test und die Meldung abschließen Ergebnisse sowie Sequenzierung und Genotypisierung (falls zutreffend) gemäß dem oben beschriebenen Verfahren. Der Prüfarzt kann Patienten anweisen, die Häufigkeit von Antigen- oder Nukleinsäuretests bei Bedarf zu erhöhen.

Während der Studie sollten alle Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde, vom Prüfarzt (mindestens zweimal pro Woche) gemäß der SOP des Studienzentrums für die Behandlung von COVID-19-positiven Fällen bis zum klinischen Ergebnis (d. h. asymptomatisch für zwei aufeinanderfolgende Fälle) nachuntersucht werden Tage oder Tod ) erreicht wird. Falls erforderlich, sollten die Probanden auf Immunogenität oder zusätzliche Tests, wie z. B. andere Entzündungsfaktoren, Zielorgan-Immunpathologie usw., untersucht werden, um sie angemessen auf Antikörper-abhängige Verstärkung (ADE) oder Vakzine-verstärkte Krankheit (VED) zu beurteilen.

Studiendauer： Jedes Studienfach dauert ungefähr 6 Monate von der Einschreibung bis zum letzten Studienbesuch.

Kriterien für vorzeitiges Ausscheiden: 1. Der Proband beantragt, aus der Studie auszuscheiden. 2. Das Subjekt hat eine schlechte Compliance und ist nicht in der Lage, die Nachsorge in Übereinstimmung mit dem Protokoll abzuschließen.

3. Das Subjekt ist für die Nachverfolgung verloren und konnte nach 3 oder mehr Versuchen des Ermittlers, das Subjekt zu kontaktieren, nicht erreicht werden.

4. Probanden, bei denen festgestellt wird, dass sie während der Studie gegen die Eignungskriterien verstoßen haben, dürfen die Studie basierend auf dem Urteil des Prüfarztes fortsetzen.

5. Andere Fälle, in denen der Prüfarzt die Fortsetzung der Teilnahme an dieser Studie für nicht angemessen hält.

Kriterien für Studienunterbrechung oder -abbruch Kriterien für Studienunterbrechung Wenn ein mit dem Studienimpfstoff geimpfter Teilnehmer (in einer beliebigen Gruppe) nach der Impfung ein AE oder SAE Grad 4 entwickelt, das vom Prüfarzt als möglicherweise damit zusammenhängend eingestuft wird.

≥ 15 % der Studienteilnehmer entwickelten ein UE Grad ≥ 3, möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienimpfstoff, der 48 Stunden lang nicht zurückging (Anmerkung: „Remission“ ist definiert als ein UE-Ergebnis einer Verbesserung, eines stabilen Status oder einer Rückkehr zu einem Schweregrad unter Grad 3 mit oder ohne angemessenes Eingreifen des Ermittlers).

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie eines der oben genannten Aussetzungskriterien eintritt, muss der Prüfarzt die Studie unverzüglich aussetzen und das entsprechende Sicherheitsereignis mit dem Sponsor und dem medizinischen Monitor bewerten. Den Probanden sollte der Studienimpfstoff nicht verabreicht werden, bis die Sicherheitsbewertung abgeschlossen ist. Während dieses Zeitraums werden die aufgenommenen Probanden weiterhin auf Sicherheit, Immunogenität und Schutzwirkung gemäß den Angaben im Protokoll überwacht.

Studienbeendigungskriterien Der Sponsor trifft eine Entscheidung, die Studie vorzeitig zu beenden. UE im Zusammenhang mit dem Studienimpfstoff ≥ Grad 3, die bei mehr als 30 % der Teilnehmer auftraten.

Beim Auftreten eines AE oder SAE ≥ 4. Grades, das möglicherweise mit der experimentellen Impfung in Zusammenhang steht, besprechen und entscheiden Prüfer und Sponsor gemeinsam, ob die Studie beendet werden soll.

Beendigung auf Wunsch des IRB oder der Verwaltung Im Falle einer vorzeitigen Beendigung der Studie wird der Sponsor den Prüfer und das GCP unverzüglich unter Angabe der Gründe gemäß Zulassungsordnung informieren.

Unter Berücksichtigung der Möglichkeit von Prävalenzänderungen in den teilnehmenden Gebieten können die Schätzungen der Stichprobengröße basierend auf der Prävalenz in den teilnehmenden Gebieten vor Beginn der Studie aktualisiert werden.