Un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, iniciado por un investigador para evaluar la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de la vacuna recombinante de dos componentes contra el COVID-19 (células CHO) en adultos mayores de 18 años

Antecedentes del estudio Actualmente, la continua prevalencia y mutación de las variantes del SARS-CoV-2 ha aumentado la urgencia de optimizar la estrategia de prevención de epidemias. Los datos de numerosos estudios muestran que la vacunación de refuerzo con la vacuna tradicional COVID-19 puede inducir ciertos niveles de anticuerpos y tener un efecto neutralizador en las variantes, que es el principal medio de respuesta al brote actual. A fines de noviembre de 2022, la tasa de vacunación de refuerzo de la vacuna COVID-19 en China superó el 70%. Sin embargo, recientemente, el aumento en el número de infecciones y la presión sobre los recursos médicos han hecho que la tarea de prevención de la epidemia sea cada vez más difícil. La investigación y el desarrollo de una nueva generación de vacunas contra la COVID-19 con una mejor actividad de neutralización cruzada de amplio espectro contra las cepas endémicas se ha convertido en una dirección importante para la prevención de las epidemias de SARS-CoV-2.

La vacuna COVID-19 recombinante de dos componentes (célula CHO) desarrollada y producida por Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), denominada "ReCOV", es una nueva vacuna COVID-19 diseñada estructuralmente guiada por anticuerpos neutralizantes. El antígeno de ReCOV se selecciona de la secuencia de aminoácidos 14-541 (dominios estructurales NTD y RBD) de la proteína Spike de la cepa prototipo del SARS-CoV-2, y el dominio estructural foldon derivado del fago T4 se fusiona en el extremo C-terminal para formar una proteína trimerizada que contiene NTD-RBD-foldon. Para uso clínico, se mezcla un novedoso adyuvante BFA03 (similar al AS03 desarrollado por GSK) que consta de escualeno, α-tocoferol y polisorbato 80 para inducir al cuerpo a producir anticuerpos neutralizantes específicos y bloquear la unión del SARS-CoV-2 al huésped. , estimula al cuerpo a producir inmunidad anti-SARS-CoV-2 y se usa para prevenir la enfermedad causada por la infección por SARS-CoV-2. Los estudios no clínicos han demostrado que ReCOV era seguro y bien tolerado, con fuertes efectos neutralizantes contra la cepa prototipo SARS-CoV-2 y múltiples variantes, y protección contra el ataque SARS-CoV-2.

Hasta la fecha, los estudios clínicos en el extranjero de ReCOV están en marcha. Entre ellos, se completó el estudio de fase I de inmunidad primaria, y en un futuro cercano se completarán tres estudios de fase II de inmunidad de refuerzo secuencial y primaria para análisis primario e intermedio, respectivamente. El estudio multicéntrico internacional de Fase III sobre la eficacia de la protección inmunitaria primaria se inició a finales de octubre de 2022 y, hasta la preparación de este protocolo de estudio, se han inscrito y completado la primera dosis de vacuna más de 2000 sujetos, de los cuales más de 1.000 han recibido dos dosis. Durante el mismo período, el estudio de Fase I de ReCOV en el país está en curso. Los estudios de fase I y II de ReCOV en poblaciones caucásicas y asiáticas mostraron buenos perfiles de seguridad, sin eventos adversos graves relacionados con la vacuna o eventos adversos informados que condujeran al retiro temprano del estudio, y la mayoría de los eventos adversos fueron de grado 1-2. Los datos cegados del estudio de fase III de inmunización primaria mostraron que la seguridad general de la vacunación ReCOV fue buena y las características de seguridad fueron consistentes con las de los estudios de fase I y II. El estudio de inmunización primaria mostró que dos dosis de la vacuna ReCOV indujeron altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra la cepa prototipo del virus vivo y una respuesta inmunitaria celular significativa con sesgo Th1 con buena persistencia inmunitaria. Los estudios de fase II de inmunizaciones de refuerzo primarias y secuenciales mostraron que los anticuerpos neutralizantes inducidos por ReCOV produjeron altos niveles de neutralización cruzada contra las variantes Omicron BA.2, BA.4/5 y BA.2.75, con solo 1.6 a 2.0 veces, 2.0 disminuciones de 3,5 veces y de 2,6 a 3,0 veces en los títulos en comparación con la cepa prototipo, respectivamente. Los niveles de anticuerpos neutralizantes inducidos por el refuerzo secuencial ReCOV contra la cepa prototipo y las variantes Omicron BA.2, BA.4/5 y BA.2.75 fueron de 10,8 a 17,3 veces más altos que el refuerzo homólogo de la vacuna inactivada de control y significativamente mejores que la inmunización de refuerzo heteróloga de la vacuna de ARNm de Pfizer. Los datos de todos los estudios han demostrado que ReCOV es bien tolerado y seguro, con excelente inmunogenicidad y fuerte protección cruzada contra la cepa epidémica actual SARS-CoV-2. Sobre la base de los estudios clínicos anteriores, este estudio evaluará más a fondo la seguridad y la inmunogenicidad de la inmunización de refuerzo de ReCOV y explorará su eficacia protectora contra la infección por SARS-CoV-2 y COVID-19 en la población china que ha completado 2 o 3 dosis de vacuna contra el COVID-19 inactivado. 19 vacuna.

Diseño del estudio: este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia protectora de una dosis de refuerzo de ReCOV en una población china sana de 18 años o más que han completado 2 o 3 dosis de inactivaron la vacuna COVID-19 de 6 a 18 meses (180 a 540 días) después de la vacunación y a quienes se les preguntó sobre su historial de COVID-19 en los 6 meses anteriores. Se inscribirán aproximadamente 3300 participantes, incluido un subgrupo inmunogénico de aproximadamente 240. Aproximadamente del 10% al 15% de todos los sujetos tendrán 60 años de edad o más. Los sujetos inscritos se estratificarán por edad (18-59 años, 60 años y más), número de dosis previas de la vacuna COVID-19 (2 o 3 dosis) e intervalo desde la última dosis anterior (180-365 días, 366- 540 días). Los participantes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 1 dosis de ReCOV o placebo el día 0. El estudio se divide en un período de selección, vacunación y seguimiento (aleatorización hasta 30 días después de completar la inmunización de refuerzo) , y un período de seguimiento a largo plazo (30 días después de completar la inmunización de refuerzo con un seguimiento de hasta 6 meses). Al final del período de vacunación y seguimiento del estudio, se realizará un primer análisis intermedio (Análisis Interino, IA-1) de los datos de seguridad e inmunogenicidad disponibles. A esto le seguirá un segundo análisis intermedio (Análisis intermedio, IA-2) cuando se haya recopilado al menos el 66,7 % del número total de casos finales de COVID-19 sintomáticos objetivo (es decir, al menos 103 casos finales de COVID-19 sintomáticos) . Posteriormente, se realizará un análisis final de seguridad, inmunogenicidad y eficacia protectora (Análisis final, FA) después de 6 meses de seguimiento después de que todos los sujetos hayan completado la inmunización de refuerzo.

Observaciones de seguridad Se evaluarán todos los EA dentro de los 30 minutos, los EA solicitados (locales y sistémicos) dentro de los 7 días y los EA no solicitados dentro de los 30 días posteriores a la vacunación en todos los participantes. Evaluar la incidencia, la gravedad y la causalidad de los SAE y de AESI, y la ocurrencia de eventos de embarazo [seguimiento de recién nacidos durante al menos 12 meses después del nacimiento (embarazos de participantes femeninas y embarazos de parejas de participantes masculinos, centrado principalmente en defectos de nacimiento del recién nacido, crecimiento y desarrollo anormales, función inmunológica anormal y otros eventos)], en todos los participantes dentro de los 6 meses posteriores a la vacunación.

EA solicitada EA local solicitada：Dolor, Prurito, Enrojecimiento, Hinchazón, Erupción, Induración, Celulitis EA solicitada sistémica：Fatiga, fatiga, Fiebre, diarrea, estreñimiento, disfagia, anorexia, vómitos, náuseas, Mialgia (sitio no inyectado), artralgia , artritis, dolor de cabeza, síncope, nuevas convulsiones, tos, broncoespasmo agudo, disnea, prurito en sitios no vacunados (sin daños en la piel), anomalías de la piel y las mucosas, insomnio y reacción alérgica aguda.

EA no solicitado Todos los demás EA, excepto los EA solicitados que ocurrieron durante el estudio. Observaciones de inmunogenicidad Para los participantes en el subgrupo de inmunogenicidad, se recolectarán muestras de sangre venosa antes de la dosis de refuerzo, 14 días, 3 meses y 6 meses después de la vacunación con la dosis de refuerzo.

Se medirán los títulos de anticuerpos séricos (anticuerpos neutralizantes del pseudovirus SARS-CoV-2) de la cepa prototipo y la cepa epidémica del SARS CoV-2.

Observaciones de eficacia protectora Desde el momento de la vacunación en investigación, los investigadores deben instruir a los sujetos para que usen el kit de prueba rápida de antígeno SARS-CoV-2 proporcionado en este estudio y para realizar 2 pruebas de antígeno por semana durante los primeros 3 meses (se deben realizar 2 pruebas). estar separados por al menos 2 días) y al menos 1 prueba de antígeno por semana a partir de entonces (las pruebas adyacentes deben estar separadas por al menos 2 días), con la frecuencia de las pruebas ajustable de acuerdo con los cambios en la situación epidémica. Los resultados de la prueba rápida de antígeno deben fotografiarse y enviarse al investigador. Los sujetos con resultados positivos deben informar de inmediato al investigador, ir al sitio de muestreo de ácido nucleico de SARS-CoV-2 designado o aprobado más cercano el mismo día bajo la dirección del investigador, recolectar dos hisopos nasofaríngeos/orofaríngeos a la vez, y guárdelos en un tubo de muestra para la prueba de RT-PCR y la secuenciación y genotipificación de ácidos nucleicos en el laboratorio central. Cuando el resultado de la prueba RT-PCR es positivo y se determina que el caso es un caso de punto final, el tubo de muestra debe enviarse al laboratorio central para la secuenciación del ácido nucleico y el análisis del genotipo. Para los sujetos que dieron positivo en la prueba de ácido nucleico, se requiere que el investigador se comunique con el sujeto durante los próximos 3 días para recopilar y registrar la aparición de los síntomas de COVID-19 del sujeto. Además, según la situación epidemiológica local y las políticas de prevención de epidemias, los investigadores podrían instruir a los sujetos para que aumenten la frecuencia de las pruebas de antígeno o ácido nucleico.

Desde la vacunación en investigación, los investigadores deben instruir a los sujetos para que informen de inmediato los síntomas que pueden estar asociados con COVID-19. Si el sujeto informa cualquier síntoma que pueda estar asociado con COVID-19, se le indica al investigador que realice de inmediato una prueba de antígeno o una prueba de ácido nucleico del SARS-CoV-2. Si la prueba de antígeno o ácido nucleico es negativa, los investigadores deben instruir a los sujetos para que completen al menos una prueba posterior de antígeno o ácido nucleico dentro de los 3 días, y los sujetos con una prueba de antígeno positiva deben completar el muestreo de ácido nucleico, la prueba y el informe de resultados, así como la secuenciación y el genotipado (si procede) según el proceso descrito anteriormente. El investigador puede indicar a los sujetos que aumenten la frecuencia de las pruebas de antígeno o ácido nucleico si es necesario.

Durante el estudio, el investigador debe hacer un seguimiento de todos los sujetos diagnosticados con COVID-19 (al menos dos veces por semana) de acuerdo con el SOP del centro del estudio para el manejo de casos positivos de COVID-19 hasta el resultado clínico (es decir, asintomáticos durante dos días consecutivos). días o la muerte) se logra. Si es necesario, se debe evaluar la inmunogenicidad de los sujetos o realizar pruebas adicionales, como otros factores inflamatorios, inmunopatología de órganos diana, etc., para evaluar adecuadamente el aumento dependiente de anticuerpos (ADE) o la enfermedad potenciada por la vacuna (VED).

Duración del estudio: Cada sujeto toma aproximadamente 6 meses desde la inscripción hasta la visita final del estudio.

Criterios de salida anticipada: 1. El sujeto solicita retirarse del estudio. 2. El sujeto tiene un cumplimiento deficiente y no puede completar el seguimiento de acuerdo con el protocolo.

3. El sujeto se pierde durante el seguimiento y no se pudo contactar después de 3 o más intentos por parte del investigador de contactar al sujeto.

4. Los sujetos que hayan violado los criterios de elegibilidad durante el estudio podrán continuar el estudio según el criterio del investigador.

5. Otros casos en los que el investigador juzgue que no es apropiado continuar participando en este estudio.

Criterios de suspensión o terminación del estudio Criterios de suspensión del estudio Si cualquier participante vacunado con la vacuna del estudio (en cualquier grupo) desarrolla un AA o SAE de grado 4 después de la vacunación que el investigador evalúa como posiblemente relacionado.

≥15 % de los sujetos desarrollaron un EA de grado ≥3 posiblemente relacionado con la vacuna del estudio que no remitió durante 48 horas (nota: "remisión" se define como un resultado de EA de mejora, estado estable o regreso a la gravedad por debajo del grado 3 con o sin una intervención razonable por parte del investigador).

Si uno de los criterios de suspensión anteriores ocurre en cualquier momento durante el estudio, el investigador debe suspender inmediatamente el ensayo y evaluar el evento de seguridad apropiado con el patrocinador y el monitor médico. Los sujetos no deben recibir la vacuna del estudio hasta que se haya completado la evaluación de seguridad. Durante este período, se continuará el seguimiento de los sujetos inscritos en cuanto a seguridad, inmunogenicidad y eficacia protectora, tal como se especifica en el protocolo.

Criterios de finalización del estudio El patrocinador toma la decisión de finalizar el ensayo antes de tiempo. AA relacionados con la vacuna del estudio ≥ Grado 3 que ocurren en más del 30 % de los participantes.

En caso de que ocurra un EA o SAE de grado ≥4 que pueda estar relacionado con la vacunación experimental, el investigador y el patrocinador discutirán y decidirán conjuntamente si se da por terminado el ensayo.

Terminación a solicitud del IRB o del departamento administrativo En caso de terminación anticipada del estudio, el patrocinador notificará al investigador y al GCP de inmediato con los motivos según lo exijan las normas de registro.

Teniendo en cuenta la posibilidad de cambios en la prevalencia en las áreas participantes, las estimaciones del tamaño de la muestra se pueden actualizar en función de la prevalencia en las áreas participantes antes del inicio del estudio.