Tutkijan aloittama, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus kaksikomponenttisen rekombinantti-COVID-19-rokotteen (CHO-solun) turvallisuuden, immunogeenisyyden ja tehokkuuden arvioimiseksi 18-vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla

Tutkimuksen tausta Tällä hetkellä SARS-CoV-2-varianttien jatkuva levinneisyys ja mutaatiot ovat lisänneet epidemian ehkäisystrategian optimoinnin kiireellisyyttä. Lukuisten tutkimusten tiedot osoittavat, että tehosterokotus perinteisellä COVID-19-rokotteella voi indusoida tiettyjä vasta-ainetasoja ja sillä on neutraloiva vaikutus muunnelmiin, mikä on tärkein keino reagoida nykyiseen epidemiaan. Marraskuun 2022 loppuun mennessä COVID-19-rokotteen tehosterokotusaste Kiinassa on ylittänyt 70 %. Viime aikoina tartuntojen lisääntyminen ja lääkintäresurssien rasitus ovat kuitenkin tehneet epidemian ehkäisyn tehtävästä yhä vaikeampaa. Uuden sukupolven COVID-19-rokotteen tutkimuksesta ja kehittämisestä, jolla on parempi laajakirjoinen ristiin neutraloiva vaikutus endeemisiä kantoja vastaan, on tullut tärkeä suunta SARS-CoV-2-epidemioiden ehkäisyssä.

Yhdistelmä-kaksikomponenttinen COVID-19-rokote (CHO-solu), jonka on kehittänyt ja valmistanut Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. ( Recbio ), jota kutsutaan nimellä "ReCOV", on uusi rakenteellisesti suunniteltu COVID-19-rokote, jota ohjaavat neutraloivat vasta-aineet. ReCOV:n antigeeni valitaan SARS-CoV-2-prototyyppikannan Spike-proteiinin aminohapposekvenssistä 14-541 (NTD- ja RBD-rakennedomeenit), ja T4-faagista peräisin oleva foldon-rakennedomeeni on fuusioitu C-päästä muodostavat trimerisoidun proteiinin, joka sisältää NTD-RBD-foldonia. Kliiniseen käyttöön sekoitetaan uutta adjuvanttia BFA03 (samanlainen kuin GSK:n kehittämä AS03), joka koostuu skvaleenista, α-tokoferolista ja polysorbaatti 80:stä, jotta keho saadaan tuottamaan spesifisiä neutraloivia vasta-aineita, estämään SARS-CoV-2:n sitoutumisen isäntään. , stimuloi kehoa tuottamaan anti-SARS-CoV-2-immuniteettia, ja sitä käytetään estämään SARS-CoV-2-infektion aiheuttamaa tautia. Ei-kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ReCOV oli turvallinen ja hyvin siedetty, ja sillä oli voimakkaita neutraloivia vaikutuksia SARS-CoV-2-prototyyppiä ja useita muunnelmia vastaan ​​sekä suoja SARS-CoV-2-hyökkäystä vastaan.

Toistaiseksi ReCOV:n ulkomaiset kliiniset tutkimukset ovat käynnissä aktiivisesti. Niistä primääriimmuniteetin I vaiheen tutkimus on saatu päätökseen, ja lähitulevaisuudessa valmistuu kolme vaiheen II tutkimusta primaarisesta ja peräkkäisestä tehosteimmuniteetista primaarista ja välianalyysiä varten. Kolmannen vaiheen kansainvälinen monikeskustutkimus primaarisen immuunisuojan tehokkuudesta aloitettiin lokakuun 2022 lopussa, ja tämän tutkimussuunnitelman valmisteluun mennessä yli 2 000 henkilöä on rekisteröity ja saanut ensimmäisen rokoteannoksen, joista enemmän yli 1 000 on saanut kaksi annosta. Saman ajanjakson aikana on meneillään ReCOV:n sisäisen vaiheen I tutkimus. ReCOV:n vaiheen I ja II tutkimukset sekä valkoihoisissa että aasialaisissa populaatioissa osoittivat hyviä turvallisuusprofiileja, eikä vakavia rokotteisiin liittyviä haittatapahtumia tai tutkimuksen varhaiseen keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia raportoitu, ja suurin osa haittatapahtumista oli luokkaa 1–2. Primaarisen immunisaation vaiheen III tutkimuksen sokkotut tiedot osoittivat, että ReCOV-rokotteen yleinen turvallisuus oli hyvä ja turvallisuusominaisuudet olivat yhdenmukaisia ​​vaiheen I ja II tutkimusten kanssa. Primääri-immunisaatiotutkimus osoitti, että kaksi ReCOV-rokotuksen annosta indusoi korkeat tasot neutraloivia vasta-aineita elävän viruksen prototyyppikantaa vastaan ​​ja merkittävän Th1-puolueisen soluimmuunivasteen, jolla oli hyvä immuunipysyvyys. Vaiheen II tutkimukset primaarisista ja peräkkäisistä tehosteimmunisoinneista osoittivat, että ReCOV-indusoidut neutraloivat vasta-aineet tuottivat korkeita ristineutralisaatiotasoja Omicron BA.2-, BA.4/5- ja BA.2.75-variantteja vastaan, vain 1,6-2,0-kertaisesti, 2,0. 3,5-kertainen ja vastaavasti 2,6-3,0-kertainen tiittereiden lasku prototyyppikantaan verrattuna. Prototyyppikantaa ja Omicron BA.2-, BA.4/5- ja BA.2.75-variantteja vastaan ​​tehdyn ReCOV-peräkkäisen tehosterokotteen indusoimat neutraloivat vasta-ainetasot olivat 10,8-17,3 kertaa korkeammat kuin inaktivoidun kontrollirokotteen homologisen tehosterokotteen ja huomattavasti parempia kuin Pfizer-mRNA-rokotteen heterologinen tehosteimmunisaatio. Kaikkien tutkimusten tiedot ovat osoittaneet, että ReCOV on hyvin siedetty ja turvallinen, ja sillä on erinomainen immunogeenisyys ja vahva ristisuoja nykyistä SARS-CoV-2-epidemiakantaa vastaan. Aiempien kliinisten tutkimusten perusteella tässä tutkimuksessa arvioidaan edelleen ReCOV-tehosterokotuksen turvallisuutta ja immunogeenisyyttä ja tutkitaan sen suojaavaa tehokkuutta SARS-CoV-2-infektiota ja COVID-19:ää vastaan ​​Kiinan väestössä, joka on saanut 2 tai 3 annosta inaktivoitua COVID- 19 rokote.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida ReCOV-tehosteannoksen turvallisuutta, immunogeenisyyttä ja suojaavaa tehoa terveellä 18-vuotiaalla ja sitä vanhemmalla kiinalaisella väestöllä, joka on saanut 2 tai 3 annosta inaktivoitu COVID-19-rokote 6–18 kuukautta (180–540 päivää) rokotuksen jälkeen ja heiltä on kysytty heidän COVID-19-historiastaan ​​viimeisen 6 kuukauden aikana. Ilmoittautuu noin 3 300 osallistujaa, mukaan lukien noin 240 henkilön immunogeeninen alaryhmä. Noin 10–15 % kaikista koehenkilöistä on 60-vuotiaita tai vanhempia. Ilmoittautuneet koehenkilöt ositetaan iän (18-59-vuotiaat, 60-vuotiaat ja vanhemmat), aiempien COVID-19-rokoteannosten lukumäärän (2 tai 3 annosta) ja aikavälin mukaan edellisestä annoksesta (180-365 päivää, 366- 540 päivää). Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan 1 annoksen ReCOV:ta tai lumelääkettä päivänä 0. Tutkimus on jaettu seulontajaksoon, rokotukseen ja seurantajaksoon (satunnaistaminen 30 päivään tehosteimmunisaation päättymisen jälkeen) , ja pitkäaikainen seurantajakso (30 päivää tehosterokotuksen päättymisen jälkeen, jota seurataan enintään 6 kuukautta). Tutkimusrokotuksen ja seurantajakson lopussa suoritetaan ensimmäinen välianalyysi (Interim Analysis, IA-1) turvallisuudesta ja saatavilla olevista immunogeenisyystiedoista. Tätä seuraa toinen välianalyysi (Interim Analysis, IA-2), kun vähintään 66,7 % oireellisten COVID-19-päätetapahtumatapausten kohdemäärästä on kerätty (eli vähintään 103 oireista COVID-19-päätetapahtumatapausta). . Sen jälkeen lopullinen analyysi turvallisuudesta, immunogeenisuudesta ja suojaavasta tehokkuudesta (lopullinen analyysi, FA) suoritetaan 6 kuukauden seurannan jälkeen sen jälkeen, kun kaikki kohteet ovat saaneet tehosteimmunisaation valmiiksi.

Turvallisuushavainnot Kaikki AE 30 minuutin sisällä, tilatut (paikalliset ja systeemiset) haittavaikutukset 7 päivän sisällä ja ei-toivotut haittavaikutukset 30 päivän sisällä rokotuksen jälkeen kaikilla osallistujilla arvioidaan. SAE:n ja AESI:n ilmaantuvuuden, vakavuuden ja syy-seuraussuhteen sekä raskaustapahtumien arvioimiseksi [vastasyntyneiden seuranta vähintään 12 kuukauden ajan syntymän jälkeen (naispuolisten raskauksien ja miespuolisten kumppanien raskaudet, keskitytään pääasiassa vastasyntyneiden synnynnäisiin epämuodostuksiin, epänormaali kasvu ja kehitys, epänormaali immuunitoiminta ja muut tapahtumat)], kaikilla osallistujilla 6 kuukauden kuluessa rokotuksesta.

Pyydetty AE Paikallinen AE: Kipu, kutina, punoitus, turvotus, ihottuma, kovettumat, selluliitti Pyydetty systeeminen haittavaikutus: väsymys, uupumus, kuume, ripuli, ummetus, nivelkipu, nivelkipu, lihaskipu, nivelkipu , niveltulehdus, päänsärky, pyörtyminen, uudet kohtaukset, yskä, akuutti bronkospasmi, hengenahdistus, kutina ei-rokotuskohdissa (ei ihovaurioita), ihon ja limakalvojen poikkeavuudet, unettomuus ja akuutti allerginen reaktio.

Ei-toivotut AE Kaikki muut tutkimuksen aikana esiintyneet AE-t lukuun ottamatta. Immunogeenisuushavainnot Immunogeenisuuden alaryhmän osallistujilta kerätään laskimoverinäytteet ennen tehosterokotusta, 14 päivää, 3 kuukautta ja 6 kuukautta tehosterokotuksen jälkeen.

SARS CoV-2 -prototyyppikannan ja epidemiakannan seerumin vasta-ainetiitterit (SARS-CoV-2 pseudovirusta neutraloivat vasta-aineet) mitataan.

Suojatehokkuushavainnot Tutkimusrokotuksen jälkeen tutkijoiden on opastettava koehenkilöitä käyttämään tässä tutkimuksessa toimitettua SARS-CoV-2-antigeenin pikatestipakkausta ja suorittamaan 2 antigeenitestiä viikossa ensimmäisten 3 kuukauden ajan (2 testiä tulee tehdä vähintään 2 päivän välein) ja sen jälkeen vähintään 1 antigeenitesti viikossa (viereisten testien tulee olla vähintään 2 päivän välein), ja testaustiheyttä voidaan säätää epidemiatilanteen muutosten mukaan. Antigeenipikatestin tulokset on valokuvattava ja lähetettävä tutkijalle. Positiivisen tuloksen saaneiden on ilmoitettava välittömästi tutkijalle, mentävä lähimpään nimettyyn tai hyväksyttyyn SARS-CoV-2-nukleiinihapponäytteenottopaikkaan samana päivänä tutkijan ohjauksessa, otettava kaksi nenänielun/suunnielun pyyhkäisyä kerrallaan, ja säilytä niitä näyteputkessa RT-PCR-testausta ja nukleiinihapposekvensointia ja genotyypitystä varten keskuslaboratoriossa. Kun RT-PCR-testin tulos on positiivinen ja tapaus määritetään päätetapaukseksi, näyteputki on lähetettävä keskuslaboratorioon nukleiinihapposekvensointia ja genotyyppianalyysiä varten. Koehenkilöiden, joiden nukleiinihappotesti on positiivinen, tutkijan tulee ottaa yhteyttä tutkittavaan seuraavien 3 päivän ajan kerätäkseen ja tallentaakseen kohteen COVID-19-oireiden esiintymisen. Lisäksi paikallisesta epidemiologisesta tilanteesta ja epidemioiden ehkäisypolitiikoista riippuen tutkijat voivat neuvoa koehenkilöitä lisäämään antigeeni- tai nukleiinihappotestien tiheyttä.

Tutkimusrokotuksen jälkeen tutkijoiden on opastettava koehenkilöitä ilmoittamaan viipymättä oireista, jotka voivat liittyä COVID-19:ään. Jos tutkittava ilmoittaa oireista, jotka voivat liittyä COVID-19:ään, tutkijaa kehotetaan suorittamaan viipymättä SARS-CoV-2-antigeenitesti tai nukleiinihappotesti. Jos antigeeni- tai nukleiinihappotesti on negatiivinen, tutkijoiden on opastettava koehenkilöitä suorittamaan vähintään yksi myöhempi antigeeni- tai nukleiinihappotesti 3 päivän kuluessa, ja koehenkilöiden, joiden antigeenitesti on positiivinen, on suoritettava nukleiinihapponäytteiden otto, testaus ja raportointi. tulokset sekä sekvensointi ja genotyypitys (jos mahdollista) edellä kuvatun prosessin mukaisesti. Tutkija voi tarvittaessa neuvoa koehenkilöitä lisäämään antigeeni- tai nukleiinihappotestien tiheyttä.

Tutkimuksen aikana tutkijan tulee seurata kaikkia COVID-19-diagnoosin saaneita koehenkilöitä (vähintään kahdesti viikossa) tutkimuskeskuksen COVID-19-positiivisten tapausten hallintaa koskevan SOP:n mukaisesti kliiniseen lopputulokseen asti (eli oireeton kahdesti peräkkäin). päivää tai kuolema ) saavutetaan. Tarvittaessa koehenkilöiltä tulee arvioida immunogeenisyys tai tehdä lisätestejä, kuten muita tulehdustekijöitä, kohde-elimen immunopatologiaa jne., jotta voidaan arvioida riittävästi vasta-aineriippuvaisen lisääntymisen (ADE) tai rokotteen tehostetun taudin (VED) varalta.

Opintojen kesto: Jokaisella koehenkilöllä kestää noin 6 kuukautta ilmoittautumisesta viimeiseen opintokäyntiin.

Varhaisen poistumisen kriteerit: 1. Tutkittava pyytää vetäytyä tutkimuksesta. 2.Kohteen noudattaminen on huono, eikä hän pysty suorittamaan seurantaa protokollan mukaisesti.

3.Kohde on menetetty seurantaan, eikä häntä tavoitettu, kun tutkija oli yrittänyt ottaa yhteyttä tutkittavaan kolmeen tai useampaan kertaan.

4. Koehenkilöt, joiden todetaan rikkoneen kelpoisuusehtoja tutkimuksen aikana, saavat jatkaa tutkimusta tutkijan harkinnan perusteella.

5. Muut tapaukset, joissa tutkija katsoo, ettei ole tarkoituksenmukaista jatkaa osallistumista tähän tutkimukseen.

Tutkimuksen keskeyttämis- tai lopetuskriteerit Tutkimuksen keskeyttämiskriteerit Jos jollekin tutkimusrokotteella rokotetulle osallistujalle (jossa tahansa ryhmässä) kehittyy rokotuksen jälkeen asteen 4 AE tai SAE, jonka tutkija arvioi mahdollisesti liittyväksi.

≥15 %:lle koehenkilöistä kehittyi aste ≥3 haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyi tutkimusrokotteeseen ja joka ei hellittänyt 48 tuntiin (huomaa: "remissio" määritellään AE-tulokseksi paranemisesta, vakaasta tilasta tai vaikeusasteen 3 alapuolelle palaamisesta. ilman tutkijan kohtuullista väliintuloa).

Jos jokin yllä mainituista keskeytyskriteereistä ilmenee milloin tahansa tutkimuksen aikana, tutkijan on keskeytettävä tutkimus välittömästi ja arvioitava asianmukainen turvallisuustapahtuma toimeksiantajan ja lääkärin kanssa. Koehenkilöille ei saa antaa tutkimusrokotetta ennen kuin turvallisuusarviointi on suoritettu. Tänä aikana tutkimuspotilaita seurataan edelleen turvallisuuden, immunogeenisyyden ja suojaavan tehon varmistamiseksi protokollassa määritellyn mukaisesti.

Tutkimuksen lopetuskriteerit Toimeksiantaja tekee päätöksen tutkimuksen keskeyttämisestä ennenaikaisesti. Tutkimusrokotteeseen liittyvät haittavaikutukset ≥ asteen 3, joita esiintyi yli 30 %:lla osallistujista.

Jos kokeelliseen rokotukseen saattaa liittyä asteen ≥4 AE tai SAE, tutkija ja toimeksiantaja keskustelevat yhdessä ja päättävät tutkimuksen keskeyttämisestä.

Keskeyttäminen IRB:n tai hallinnollisen osaston pyynnöstä Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti, toimeksiantaja ilmoittaa välittömästi tutkijalle ja GCP:lle syistä rekisteröintisääntöjen edellyttämällä tavalla.

Ottaen huomioon esiintyvyyden muutokset osallistuvilla alueilla, otoskokoarviot voidaan päivittää esiintyvyyden perusteella osallistuvilla alueilla ennen tutkimuksen aloittamista.