18 歳以上の成人における組換え 2 成分 COVID-19 ワクチン (CHO 細胞) の安全性、免疫原性、および有効性を評価するために、治験責任医師が開始した無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験

研究の背景現在、SARS-CoV-2 バリアントの継続的な有病率と変異により、流行防止戦略を最適化する緊急性が高まっています。 多くの研究から得られたデータは、従来の COVID-19 ワクチンによるブースターワクチン接種が特定のレベルの抗体を誘発し、現在のアウトブレイクに対応する主な手段であるバリアントを中和する効果があることを示しています。 2022 年 11 月末までに、中国での COVID-19 ワクチンの追加接種率は 70% を超えました。 しかし、最近では、感染者数の急増と医療資源の逼迫により、流行防止の課題がますます困難になっています。 風土病株に対するより優れた広域スペクトル交差中和活性を備えた新世代の COVID-19 ワクチンの研究開発は、SARS-CoV-2 の流行を防止するための重要な方向性となっています。

江蘇Recbio Biotechnology Co.、LTDが開発および製造した組換え2成分COVID-19ワクチン（CHO細胞）。 「ReCOV」と呼ばれる ( Recbio ) は、中和抗体によって誘導される、構造的に設計された新しい COVID-19 ワクチンです。 ReCOVの抗原は、SARS-CoV-2プロトタイプ株のSpikeタンパク質のアミノ酸配列14-541（NTDおよびRBD構造ドメイン）から選択され、T4ファージ由来のフォルドン構造ドメインがC末端に融合されています。 NTD-RBD-foldon を含む三量体化タンパク質を形成します。 臨床使用のために、スクアレン、α-トコフェロール、およびポリソルベート80からなる新規アジュバントBFA03（GSKが開発したAS03に類似）を混合して、特定の中和抗体を産生するように体を誘導し、SARS-CoV-2の宿主への結合をブロックします、体を刺激して抗SARS-CoV-2免疫を生成し、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる病気を予防するために使用されます。 非臨床研究では、ReCOV が安全で忍容性が高く、プロトタイプの SARS-CoV-2 株と複数のバリアントに対する強力な中和効果、および SARS-CoV-2 の攻撃に対する保護が示されています。

現在、ReCOVの海外臨床試験は活発に進行中です。 その中で、一次免疫の第 I 相試験は完了しており、一次免疫と逐次追加免疫の 3 つの第 II 相試験は、それぞれ一次解析と​​中間解析のために近い将来に完了する予定です。 一次免疫防御の有効性に関する第 III 相国際多施設研究は 2022 年 10 月末に開始され、この研究プロトコルの準備の時点で、2,000 人を超える被験者が登録され、ワクチンの初回投与が完了しました。 1,000 人以上が 2 回接種を受けています。 同時期に、ReCOV の国内第 I 相試験が進行中です。 白人とアジア人の両方の集団における ReCOV の第 I 相および第 II 相研究では、良好な安全性プロファイルが示され、ワクチン関連の重大な有害事象や早期の研究中止につながる有害事象は報告されておらず、有害事象の大部分はグレード 1 ～ 2 でした。 一次免疫の第 III 相試験の盲検データは、ReCOV ワクチン接種の全体的な安全性が良好であり、安全特性が第 I 相および II 相試験のものと一致していることを示しました。 一次免疫研究では、2回のReCOVワクチン接種により、生きたウイルスのプロトタイプ株に対する高レベルの中和抗体と、優れた免疫持続性を伴う有意なTh1バイアス細胞性免疫応答が誘導されることが示されました。 一次および連続追加免疫の第 II 相研究では、ReCOV 誘導中和抗体が、Omicron BA.2、BA.4/5、および BA.2.75 バリアントに対して高レベルの交差中和を生成し、わずか 1.6 ～ 2.0 倍、2.0 倍であることが示されました。プロトタイプ株と比較して、力価がそれぞれ 3.5 倍から 3.5 倍、2.6 倍から 3.0 倍減少します。 原型株およびオミクロン BA.2、BA.4/5、および BA.2.75 バリアントに対する ReCOV 連続ブースターによって誘導される中和抗体レベルは、対照の不活化ワクチンの同種ブースターよりも 10.8 ～ 17.3 倍高く、よりも有意に優れていました。ファイザーmRNAワクチンの異種ブースター免疫.すべての研究からのデータは、ReCOVが十分に許容され、安全であり、優れた免疫原性と現在のSARS-CoV-2流行株に対する強力な交差防御を備えていることを示しています. 以前の臨床研究に基づいて、この研究は ReCOV 追加免疫の安全性と免疫原性をさらに評価し、不活化 COVID の 2 回または 3 回の投与を完了した中国人集団における SARS-CoV-2 感染および COVID-19 に対するその防御効果を調査します。 19 ワクチン。

研究デザイン：これは、ReCOVの2回または3回の投与を完了した18歳以上の健康な中国人集団におけるReCOVのブースター投与の安全性、免疫原性、および保護効果を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照研究です。ワクチン接種後 6 ～ 18 か月 (180 ～ 540 日) の不活化 COVID-19 ワクチンで、過去 6 か月以内に COVID-19 の病歴について尋ねられた人。約 240 人の免疫原性サブグループを含む、約 3,300 人の参加者が登録されます。 全被験者の約 10% から 15% が 60 歳以上になります。 登録された被験者は、年齢（18〜59歳、60歳以上）、COVID-19ワクチンの前回の接種回数（2回または3回）、前回の接種からの間隔（180〜365日、366〜 540日）。 参加者は 1:1 の比率で無作為化され、0 日目に ReCOV またはプラセボを 1 回投与されます。この研究は、スクリーニング期間、ワクチン接種、およびフォローアップ期間に分けられます (ブースター免疫の完了後 30 日まで無作為化されます)。 、および長期追跡期間 (追加免疫の完了後 30 日、最大 6 か月まで追跡)。 研究ワクチン接種およびフォローアップ期間の終わりに、安全性および利用可能な免疫原性データの最初の中間分析（中間分析、IA-1）が実行されます。 これに続いて、2 回目の中間分析 (中間分析、IA-2) が行われます (中間分析、IA-2)。対象となる COVID-19 エンドポイントの症状のある症例の総数の少なくとも 66.7% が収集された場合 (つまり、少なくとも 103 の症状のある COVID-19 エンドポイント症例) が収集されます。 . その後、安全性、免疫原性、および保護効果の最終分析（最終分析、FA）は、すべての被験者がブースター免疫を完了した後、6か月のフォローアップ後に行われます。

安全性観察 すべての参加者のワクチン接種後 30 分以内のすべての AE、7 日以内の要請 (局所および全身) AE、および 30 日以内の非要請 AE が評価されます。 SAE および AESI の発生率、重症度、因果関係、および妊娠イベントの発生を評価するため [出生後少なくとも 12 か月間の新生児の追跡 (女性参加者の妊娠と男性参加者のパートナー妊娠、主に新生児の出生異常に焦点を当て、異常な成長と発達、異常な免疫機能およびその他のイベント）]、すべての参加者でワクチン接種後6か月以内。

要請AE 要請局所AE：疼痛、かゆみ、発赤、腫れ、発疹、硬結、蜂窩織炎 要請全身AE：疲労、倦怠感、発熱、下痢、便秘、嚥下障害、食欲不振、嘔吐、吐き気、筋肉痛（非注射部位）、関節痛、関節炎、頭痛、失神、新たな発作、咳、急性気管支痙攣、呼吸困難、非接種部位のかゆみ（皮膚損傷なし）、皮膚および粘膜の異常、不眠症、および急性アレルギー反応。

Unsolicited AE 調査中に発生した、Solicited AE を除くすべての AE。 免疫原性観察 免疫原性サブグループの参加者について、ブースター投与前、ブースター投与ワクチン接種の14日後、3か月後、および6か月後に静脈血サンプルを採取します。

SARS-CoV-2原型株および流行株の血清抗体（SARS-CoV-2偽ウイルス中和抗体）価を測定します。

予防効果の観察 研究者は、治験ワクチン接種の時点から、この研究で提供された SARS-CoV-2 抗原迅速検査キットを使用し、最初の 3 か月間は週に 2 回の抗原検査を実施するよう被験者に指示する必要があります (2 回の検査は必要です)。検査は少なくとも 2 日離して行う必要があります)、その後は週に 1 回以上の抗原検査を行います (隣接する検査は少なくとも 2 日離す必要があります)。検査の頻度は、流行状況の変化に応じて調整できます。 抗原迅速検査の結果は、写真に撮って調査官に送る必要があります。 陽性の結果が得られた被験者は、直ちに治験責任医師に報告し、治験責任医師の指示の下、同日に最寄りの指定または承認された SARS-CoV-2 核酸サンプリング サイトに行き、一度に 2 つの鼻咽頭/口腔咽頭スワブを採取する必要があります。 RT-PCR テスト用のサンプル チューブに保管し、中央研究所で核酸シーケンシングとジェノタイピングを行います。 RT-PCR検査の結果が陽性で、症例がエンドポイント症例であると判断された場合、サンプルチューブは、核酸配列決定と遺伝子型分析のために中央検査室に送られる必要があります。 核酸検査で陽性となった被験者の場合、治験責任医師は次の 3 日間被験者と連絡を取り、被験者の COVID-19 症状の発生を収集して記録する必要があります。 さらに、地域の疫学的状況と流行防止政策に応じて、研究者は被験者に抗原または核酸検査の頻度を増やすように指示することができます。

治験用ワクチン接種以降、治験責任医師は、COVID-19 に関連する可能性のある症状を速やかに報告するよう被験者に指示する必要があります。 被験者が COVID-19 に関連する可能性のある症状を報告した場合、治験責任医師は、SARS-CoV-2 抗原検査または核酸検査を速やかに実施するように指示されます。 抗原検査または核酸検査が陰性の場合、治験責任医師は、3 日以内に少なくとも 1 回のその後の抗原検査または核酸検査を完了するよう被験者に指示する必要があり、抗原検査陽性の被験者は、核酸のサンプリング、検査、および報告を完了する必要があります。結果、および上記のプロセスに従ってシーケンスおよびジェノタイピング (該当する場合)。 治験責任医師は、必要に応じて抗原検査または核酸検査の頻度を増やすよう被験者に指示する場合があります。

研究中、COVID-19 と診断されたすべての被験者は、COVID-19 陽性症例の管理に関する研究センターの SOP に従って、治験責任医師によるフォローアップを受ける必要があります (少なくとも週 2 回)。日または死）が達成されます。 必要に応じて、抗体依存性増強（ADE）またはワクチン増強疾患（VED）を適切に評価するために、被験者の免疫原性または他の炎症因子、標的臓器の免疫病理学などの追加試験を評価する必要があります。

研究期間： 各被験者は、登録から最終研究訪問まで約6か月かかります。

早期終了基準：1.被験者が研究の中止を希望している。 2.被験者はコンプライアンスが低く、プロトコルに従ってフォローアップを完了することができません。

3.被験者はフォローアップに失敗し、研究者が被験者に連絡しようと3回以上試みた後、到達できませんでした。

4.治験中に適格基準に違反したことが判明した場合、治験責任医師の判断により治験の継続が認められる。

5.その他、研究責任者が本研究への参加を継続することが適当でないと判断した場合。

研究の中断または終了の基準 研究の中断の基準 研究ワクチンを接種された参加者 (任意のグループ) が、ワクチン接種後にグレード 4 の AE または SAE を発症し、研究者によって関連する可能性があると評価された場合。

被験者の 15% 以上が、48 時間寛解しなかった研究ワクチンに関連する可能性のあるグレード 3 以上の AE を発症した (注: 「寛解」は、または捜査官による合理的な介入なしに）。

上記の中断基準のいずれかが研究中にいつでも発生した場合、治験責任医師は直ちに治験を中断し、適切な安全性イベントをスポンサーおよび医療モニターと評価する必要があります。 安全性評価が完了するまで、被験者に研究用ワクチンを投与しないでください。 この期間中、登録された被験者は、プロトコルで指定されているように、安全性、免疫原性、および保護効果について引き続き追跡されます。

研究終了基準 治験依頼者は、早期に試験を終了する決定を下します。 -研究ワクチンに関連するAEは、参加者の30％以上で発生するグレード3以上です。

実験的ワクチン接種に関連する可能性のあるグレード4以上のAEまたはSAEが発生した場合、治験責任医師とスポンサーは共同で話し合い、試験を終了するかどうかを決定します。

IRB または管理部門の要請による終了 研究が早期に終了した場合、スポンサーは、登録規則で要求される理由とともに、直ちに研究者および GCP に通知します。

参加地域での有病率の変化の可能性を考慮して、研究開始前に参加地域での有病率に基づいてサンプルサイズの推定値を更新できます。