Zainicjowane przez badacza, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne mające na celu ocenę bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności rekombinowanej dwuskładnikowej szczepionki przeciwko COVID-19 (komórki CHO) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych

Tło badania Obecnie ciągłe występowanie i mutacje wariantów SARS-CoV-2 zwiększyły pilną potrzebę optymalizacji strategii zapobiegania epidemii. Dane z licznych badań pokazują, że szczepienie przypominające tradycyjną szczepionką COVID-19 może indukować określone poziomy przeciwciał i mieć neutralizujący wpływ na warianty, co jest głównym sposobem reagowania na obecną epidemię. Do końca listopada 2022 r. wskaźnik szczepień przypominających szczepionką COVID-19 w Chinach przekroczył 70%. Jednak w ostatnim czasie gwałtowny wzrost liczby zakażeń i obciążenie zasobów medycznych sprawiły, że zadanie zapobiegania epidemii jest coraz trudniejsze. Badania i rozwój nowej generacji szczepionki COVID-19 o lepszym szerokim spektrum działania neutralizującego krzyżowo przeciwko szczepom endemicznym stały się ważnym kierunkiem zapobiegania epidemiom SARS-CoV-2.

Rekombinowana dwuskładnikowa szczepionka przeciwko COVID-19 (komórki CHO) opracowana i wyprodukowana przez Jiangsu Recbio Biotechnology Co., LTD. (Recbio), określana jako „ReCOV”, to nowa strukturalna szczepionka przeciwko COVID-19 kierowana przez przeciwciała neutralizujące. Antygen ReCOV jest wybrany z sekwencji aminokwasowej 14-541 (domeny strukturalne NTD i RBD) białka Spike prototypowego szczepu SARS-CoV-2, a domena strukturalna foldon pochodząca z faga T4 jest połączona na C-końcu z tworzą trimeryzowane białko zawierające NTD-RBD-foldon. Do użytku klinicznego nowy adiuwant BFA03 (podobny do AS03 opracowanego przez GSK) składający się ze skwalenu, α-tokoferolu i polisorbatu 80 jest mieszany w celu wywołania w organizmie produkcji specyficznych przeciwciał neutralizujących, zablokowania wiązania SARS-CoV-2 z gospodarzem , stymuluje organizm do wytwarzania odporności anty-SARS-CoV-2 i jest stosowany w profilaktyce choroby wywołanej zakażeniem SARS-CoV-2. Badania niekliniczne wykazały, że ReCOV był bezpieczny i dobrze tolerowany, z silnym działaniem neutralizującym przeciwko prototypowemu szczepowi SARS-CoV-2 i wielu wariantom oraz ochroną przed atakiem SARS-CoV-2.

Do chwili obecnej aktywnie trwają zagraniczne badania kliniczne ReCOV. Wśród nich zakończono badanie fazy I odporności pierwotnej, a trzy badania fazy II odporności pierwotnej i sekwencyjnej odporności przypominającej zostaną zakończone w najbliższej przyszłości odpowiednio do analiz pierwotnych i pośrednich. Międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie fazy III dotyczące skuteczności pierwotnej ochrony odporności rozpoczęto pod koniec października 2022 r., a na dzień przygotowania niniejszego protokołu badania zakwalifikowano ponad 2000 osób, które otrzymały pierwszą dawkę szczepionki, z czego więcej ponad 1000 otrzymało dwie dawki. W tym samym okresie trwa krajowe badanie fazy I ReCOV. Badania fazy I i II nad ReCOV zarówno w populacjach kaukaskich, jak i azjatyckich wykazały dobre profile bezpieczeństwa, bez poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką lub zgłoszonych zdarzeń niepożądanych prowadzących do wczesnego wycofania z badania, a większość zdarzeń niepożądanych miała stopień 1-2. Zaślepione dane z badania fazy III szczepienia pierwotnego wykazały, że ogólne bezpieczeństwo szczepienia ReCOV było dobre, a charakterystyka bezpieczeństwa była zgodna z charakterystyką badań fazy I i II. Podstawowe badanie immunizacji wykazało, że dwie dawki szczepionki ReCOV indukowały wysoki poziom przeciwciał neutralizujących przeciwko prototypowemu szczepowi żywego wirusa i znaczną komórkową odpowiedź immunologiczną zależną od Th1 z dobrą trwałością immunologiczną. Badania fazy II pierwotnych i sekwencyjnych szczepień przypominających wykazały, że przeciwciała neutralizujące indukowane przez ReCOV wytwarzają wysoki poziom neutralizacji krzyżowej przeciwko wariantom Omicron BA.2, BA.4/5 i BA.2.75, z zaledwie 1,6 do 2,0-krotnym, 2,0 odpowiednio do 3,5-krotnego i 2,6- do 3,0-krotnego spadku miana w porównaniu ze szczepem prototypowym. Poziomy przeciwciał neutralizujących indukowane przez sekwencyjną dawkę przypominającą ReCOV przeciwko szczepowi prototypowemu i wariantom Omicron BA.2, BA.4/5 i BA.2.75 były 10,8 do 17,3 razy wyższe niż homologiczna dawka przypominająca kontrolnej szczepionki inaktywowanej i znacznie lepsze niż heterologiczne szczepienie przypominające szczepionki mRNA firmy Pfizer. Dane ze wszystkich badań wykazały, że ReCOV jest dobrze tolerowany i bezpieczny, z doskonałą immunogennością i silną ochroną krzyżową przed obecnym szczepem epidemicznym SARS-CoV-2. W oparciu o wcześniejsze badania kliniczne, badanie to będzie dalej oceniać bezpieczeństwo i immunogenność immunizacji przypominającej ReCOV i badać jej skuteczność ochronną przed zakażeniem SARS-CoV-2 i COVID-19 w chińskiej populacji, która otrzymała 2 lub 3 dawki inaktywowanej szczepionki COVID-19 19 szczepionka.

Projekt badania: Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności ochronnej dawki przypominającej ReCOV u zdrowej populacji chińskiej w wieku 18 lat i starszej, która przyjęła 2 lub 3 dawki inaktywowaną szczepionką przeciwko COVID-19 od 6 do 18 miesięcy (od 180 do 540 dni) po szczepieniu i którzy zostali zapytani o historię COVID-19 w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Około 3300 uczestników zostanie zapisanych, w tym podgrupa immunogenna licząca około 240. Około 10% do 15% wszystkich badanych będzie w wieku 60 lat i starszych. Zarejestrowani pacjenci zostaną podzieleni według wieku (18-59 lat, 60 lat i więcej), liczby poprzednich dawek szczepionki COVID-19 (2 lub 3 dawki) oraz odstępu czasu od ostatniej poprzedniej dawki (180-365 dni, 366- 540 dni). Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, aby otrzymać 1 dawkę ReCOV lub placebo w dniu 0. Badanie podzielone jest na okres przesiewowy, szczepienie i okres obserwacji (randomizacja do 30 dni po zakończeniu immunizacji przypominającej) oraz długoterminowy okres obserwacji (30 dni po zakończeniu szczepienia przypominającego, okres do 6 miesięcy). Pod koniec badania szczepienia i okresu obserwacji zostanie przeprowadzona pierwsza tymczasowa analiza (analiza tymczasowa, IA-1) bezpieczeństwa i dostępnych danych dotyczących immunogenności. Po tym nastąpi druga analiza tymczasowa (analiza tymczasowa, IA-2), gdy zebrane zostanie co najmniej 66,7% całkowitej liczby docelowych przypadków z objawami COVID-19 w punkcie końcowym (tj. co najmniej 103 przypadków z objawami w punkcie końcowym COVID-19) . Następnie ostateczna analiza bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności ochronnej (analiza końcowa, FA) zostanie przeprowadzona po 6 miesiącach obserwacji po zakończeniu immunizacji przypominającej przez wszystkich pacjentów.

Obserwacje dotyczące bezpieczeństwa Wszystkie zdarzenia niepożądane w ciągu 30 minut, oczekiwane (miejscowe i ogólnoustrojowe) zdarzenia niepożądane w ciągu 7 dni i niezamówione w ciągu 30 dni po szczepieniu u wszystkich uczestników zostaną ocenione. Aby ocenić częstość występowania, nasilenie i związek przyczynowy SAE i AESI oraz występowanie zdarzeń związanych z ciążą [obserwacja noworodków przez co najmniej 12 miesięcy po urodzeniu (ciąży uczestniczek płci żeńskiej i ciąże partnerskie uczestników płci męskiej, skupiające się głównie na wadach wrodzonych noworodków, nieprawidłowy wzrost i rozwój, nieprawidłowa funkcja odpornościowa i inne zdarzenia)], u wszystkich uczestników w ciągu 6 miesięcy po szczepieniu.

Żądane AE Lokalne: Ból, Świąd, Zaczerwienienie, Obrzęk, Wysypka, Stwardnienie, Zapalenie tkanki łącznej. zapalenie stawów, ból głowy, omdlenia, nowe drgawki, kaszel, ostry skurcz oskrzeli, duszność, świąd w miejscach nieszczepionych (brak uszkodzeń skóry), nieprawidłowości skóry i błon śluzowych, bezsenność i ostra reakcja alergiczna.

Niezamówione AE Wszystkie inne AE z wyjątkiem zamówionych AE, które wystąpiły podczas badania. Obserwacje immunogenności W przypadku uczestników podgrupy immunogenności próbki krwi żylnej zostaną pobrane przed dawką przypominającą, 14 dni, 3 miesiące i 6 miesięcy po szczepieniu dawką przypominającą.

Zostaną zmierzone miana przeciwciał w surowicy (pseudowirusowe przeciwciała neutralizujące SARS-CoV-2) szczepu prototypowego SARS CoV-2 i szczepu epidemicznego.

Obserwacje skuteczności ochronnej Od czasu eksperymentalnego szczepienia badacze są zobowiązani poinstruować osoby badane, aby korzystały z zestawu szybkiego testu antygenu SARS-CoV-2 dostarczonego w tym badaniu i wykonywały 2 testy antygenu tygodniowo przez pierwsze 3 miesiące (2 testy powinny co najmniej 2 dni) i następnie co najmniej 1 test na antygen tygodniowo (sąsiednie testy powinny być oddzielone co najmniej 2 dniami), z możliwością dostosowania częstotliwości wykonywania testów w zależności od zmian sytuacji epidemicznej. Wyniki szybkiego testu na antygen należy sfotografować i przesłać badaczowi. Osoby z wynikiem pozytywnym są zobowiązane do niezwłocznego zgłoszenia się do badacza, udania się tego samego dnia do najbliższego wyznaczonego lub zatwierdzonego miejsca pobrania kwasu nukleinowego SARS-CoV-2 pod kierunkiem badacza, pobrania jednorazowo dwóch wymazów z nosogardzieli/ ustno-gardłowej, i przechowywać je w probówce do testów RT-PCR oraz sekwencjonowania kwasów nukleinowych i genotypowania w laboratorium centralnym. Gdy wynik testu RT-PCR jest pozytywny, a przypadek zostanie określony jako przypadek końcowy, probówkę z próbką należy wysłać do laboratorium centralnego w celu sekwencjonowania kwasu nukleinowego i analizy genotypu. W przypadku osób, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność kwasu nukleinowego, badacz ma obowiązek kontaktować się z osobą badaną przez następne 3 dni w celu zebrania i zarejestrowania występowania u osoby objawów COVID-19. Ponadto, w zależności od lokalnej sytuacji epidemiologicznej i zasad zapobiegania epidemii, badacze mogą poinstruować osoby badane, aby zwiększyły częstotliwość oznaczania antygenu lub kwasu nukleinowego.

Od czasu szczepienia eksperymentalnego badacze są zobowiązani poinstruować osoby badane, aby niezwłocznie zgłaszały objawy, które mogą być związane z COVID-19. Jeśli pacjent zgłosi jakiekolwiek objawy, które mogą być związane z COVID-19, badacz otrzymuje polecenie niezwłocznego wykonania testu na obecność antygenu SARS-CoV-2 lub testu kwasu nukleinowego. Jeśli wynik testu na obecność antygenu lub kwasu nukleinowego jest ujemny, badacze są zobowiązani poinstruować osoby badane, aby wykonały co najmniej jeden kolejny test na obecność antygenu lub kwasu nukleinowego w ciągu 3 dni, a osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu są zobowiązane do zakończenia pobierania próbek kwasu nukleinowego, badania i zgłaszania wyniki, jak również sekwencjonowanie i genotypowanie (jeśli dotyczy) zgodnie z procesem opisanym powyżej. Badacz może poinstruować pacjentów, aby w razie potrzeby zwiększyli częstotliwość oznaczania antygenu lub kwasu nukleinowego.

Podczas badania wszyscy uczestnicy, u których zdiagnozowano COVID-19, powinni być obserwowani przez badacza (co najmniej dwa razy w tygodniu) zgodnie z SOP ośrodka badawczego w zakresie postępowania z przypadkami dodatnimi pod względem COVID-19 do uzyskania wyniku klinicznego (tj. bezobjawowego przez dwa kolejne dni lub śmierć). Jeśli to konieczne, pacjentów należy ocenić pod kątem immunogenności lub dodatkowych badań, takich jak inne czynniki zapalne, immunopatologia narządu docelowego itp., aby odpowiednio ocenić wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE) lub chorobę wzmocnioną przez szczepionkę (VED).

Czas trwania badania: każdy przedmiot trwa około 6 miesięcy od rejestracji do ostatniej wizyty studyjnej.

Kryteria wcześniejszego wyjścia: 1. Pacjent prosi o wycofanie się z badania. 2. Pacjent ma słabą zgodność i nie jest w stanie zakończyć obserwacji zgodnie z protokołem.

3. Osoba badana została utracona i nie można było się z nią skontaktować po 3 lub więcej próbach skontaktowania się z osobą badaną przez badacza.

4. Osoby, które naruszyły kryteria kwalifikacyjne podczas badania, będą mogły kontynuować badanie na podstawie oceny badacza.

5. Inne przypadki, w których badacz uzna, że ​​dalsze uczestnictwo w tym badaniu nie jest właściwe.

Kryteria zawieszenia lub zakończenia badania Kryteria zawieszenia badania Jeśli u jakiegokolwiek uczestnika zaszczepionego badaną szczepionką (w dowolnej grupie) wystąpi po szczepieniu AE lub SAE 4. stopnia, które badacz oceni jako potencjalnie związane.

U ≥15% pacjentów wystąpiło AE stopnia ≥3 prawdopodobnie związane z badaną szczepionką, które nie ustępowało przez 48 godzin (uwaga: „remisja” jest zdefiniowana jako wynik AE polegający na poprawie, stabilnym stanie lub powrocie do ciężkości poniżej stopnia 3 z lub bez uzasadnionej interwencji badacza).

Jeśli jedno z powyższych kryteriów zawieszenia wystąpi w dowolnym momencie badania, badacz jest zobowiązany do natychmiastowego zawieszenia badania i oceny odpowiedniego zdarzenia związanego z bezpieczeństwem wraz ze sponsorem i monitorem medycznym. Uczestnikom nie należy podawać badanej szczepionki do czasu zakończenia oceny bezpieczeństwa. W tym okresie zapisani pacjenci będą nadal obserwowani pod kątem bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności ochronnej, jak określono w protokole.

Kryteria zakończenia badania Sponsor podejmuje decyzję o wcześniejszym zakończeniu badania. AE związane z badaną szczepionką stopnia ≥ 3. wystąpiły u ponad 30% uczestników.

W przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego lub SAE stopnia ≥4, które może być związane ze szczepieniem eksperymentalnym, badacz i sponsor wspólnie przedyskutują i zdecydują, czy zakończyć badanie.

Zakończenie na wniosek IRB lub działu administracyjnego W przypadku wcześniejszego zakończenia badania, sponsor niezwłocznie powiadomi o tym badacza i GCP, podając przyczyny wymagane przez przepisy rejestracyjne.

Biorąc pod uwagę możliwość zmian rozpowszechnienia na obszarach uczestniczących, szacunki wielkości próby można zaktualizować na podstawie rozpowszechnienia na obszarach uczestniczących przed rozpoczęciem badania.