장내 미생물군: 류마티스 관절염 환자의 만성 통증에 관여하는 역할을 합니까? (MiSenDol)
장내 미생물군: 류마티스 관절염 환자의 통증 감작에 영향을 미치는 요인?
류마티스 관절염(RA) 치료는 염증을 줄이는 데 매우 효과적이지만 만성 통증은 환자의 20~30%에서 지속됩니다.
장내 미생물군은 통증 경로에 참여할 수 있으며 패칼리박테리움의 감소는 만성 통증 및 만성 피로와 관련이 있습니다. RA 환자는 변경된 장내 미생물 또는 장내세균불균형을 보입니다. RA와 대조군 사이에 가장 자주 차등적으로 나타나는 박테리아 중에서 Faecalibacterium도 RA 환자에서 덜 풍부하게 발견되었습니다.
장내 미생물총의 구성은 RA 환자의 임상적 표현형, 특히 미만성 통증의 존재와 관련하여 평가된 적이 없습니다. 이 연구에서 연구자들은 RA 환자의 장내 미생물군, 특히 패칼리박테리움의 감소가 통증 감작 현상을 촉진하여 관절 염증의 조절에도 불구하고 만성 통증을 유발하는지 여부를 테스트할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
현재 류마티스 관절염(RA) 환자에게 사용할 수 있는 많은 치료법이 있습니다. 이러한 치료법은 염증에 매우 효과적이지만, 임상적 및 생물학적 관해가 달성된 것으로 보여도 환자의 20~30%에서 만성 통증이 지속되어 일상 생활의 질이 크게 저하됩니다. 그들은 특히 속발성 섬유 근육통의 임상상과 함께 통증 역치가 전반적으로 낮아지는 것이 특징입니다. 실제로, RA 환자는 통각수용체의 중추 및 말초 과민화, 중추 통증 처리의 이상 및 하향식 억제 통증 조절 메커니즘의 결함을 나타내는 것으로 보입니다. 또한 이러한 염증-해리된 다항식증 사진을 가진 RA 환자는 염증만 있는 통증을 가진 환자와 질병의 병리생리학이 다를 가능성이 있습니다. 점점 더 많은 연구가 장내 미생물군(GM)이 장-뇌 축을 통해 여러 수준에서 통증 경로에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 이 축은 무엇보다도 미주 신경의 구심성 경로에 의존합니다. 미생물군은 신경전달물질(감마-아미노부티르산, 도파민)을 방출하고, 면역 세포(사이토카인)를 조절하고, 장내분비 세포(세로토닌, 콜레시스토키닌, 글루카곤 유사 펩티드-1, 펩티드 XY)의 분비를 조절하여 미주 신경의 활동을 조절합니다. ) 또는 낙산염을 포함한 단쇄 지방산과 같은 대사 산물을 방출합니다. 후자는 미주 구심성 신경에 존재하는 여러 기능적 수용체에 결합하는 것으로 알려져 있습니다. Faecalibacterium의 감소는 만성 통증 및 만성 피로와 관련이 있습니다.
RA는 장내 세균총의 불균형, 즉 장내 세균총 구성의 변화와 관련이 있습니다. RA와 대조군 사이에 가장 자주 차등적으로 나타나는 박테리아 중에서 분변 박테리아도 RA 환자에서 덜 풍부합니다. 연구팀은 RA 환자의 미생물군이 장-뇌 축에서 건강한 피험자와 다르게 작용한다는 가설을 명확하게 확인하는 여러 실험을 수행했습니다. 실제로, 이러한 RA 환자는 부교감 신경 활동의 조절에 결함이 있고 GM의 세균불균형과 자율 신경계(ANS)의 변경 사이의 연관성이 이미 여러 병리학에서 나타났습니다. RA에서 GM이 변경되고 GM의 변경이 ANS를 조절할 수 있다는 점을 고려하여 연구팀은 RA 환자의 GM이 심혈관 기능, 특히 자율신경 기능을 변경할 수 있다는 가설을 세웠습니다. ANS 변이에서 GM의 역할을 입증하기 위해 RA 환자 또는 건강한 피험자(연령 및 성별 일치 대조군)의 분변 미생물 이식(FMT)에 의해 인간화 미생물을 가진 마우스 모델이 개발되었고 연구팀은 장의 전이가 이전에 항생제로 치료받은 마우스의 RA 환자의 미생물군은 심장 박동의 자율 조절을 변경합니다. 실제로, 심박수 변동성의 분석에 의해 객관화된 미주신경 활동의 감소가 관찰되었으며, 미공개 데이터였습니다. 이것은 RA 환자의 미생물군이 건강한 피험자와는 장-뇌 축에서 다르게 작용한다는 우리의 가설을 확인시켜 줍니다. 따라서 이러한 환자의 미생물군이 중추 감작 및 통증 조절에 영향을 미칠 수 있고 섬유근육통 프로필이 있는 RA 환자는 다른 미생물군과 다른 미생물군을 가지고 있다고 생각하는 데에는 강력한 근거가 있습니다.
세균성 세포외 소포(EV)는 장내 미생물군과 숙주 사이의 중요한 통신 벡터입니다. 그들은 관심이 증가하는 대상이며 장-뇌 축에 참여할 수 있습니다. 실제로 일부 병원성 EV는 장 장벽의 변경에 참여하고 혈류로 전달되므로 장에서 원격으로 작용할 수 있습니다. 또한 일부 박테리아(예: A. muciniphila 및 Faecalibacterium Prausnitzii)는 주로 EV를 통해 장내 세로토닌 시스템을 조절하는 것으로 나타났습니다. 그러나 류마티스관절염 환자의 대변 이식에 대한 우리의 예비 실험은 세로토닌(5-하이드록시트립타민 5HT)이 변형되었음을 시사하는데, 이는 연구팀이 류마티스관절염 환자의 대변을 이식한 쥐의 장에서 세로토닌의 발현이 감소한 것을 보여주었기 때문입니다(미공개).
가설: RA 환자는 장내 미생물총 또는 장내세균불균형이 변경되었습니다. RA와 대조군 사이에서 가장 자주 차등적으로 발견되는 박테리아 중에서 Faecalibacterium은 RA 환자에서 덜 풍부하고 Faecalibacterium의 감소는 만성 통증 패턴과도 관련이 있습니다. 따라서 연구팀은 RA 환자의 장내 미생물, 특히 Faecalibacterium의 감소가 통증 감작 현상, 하향식 억제 제어 부족, 따라서 관절 염증의 제어에도 불구하고 만성 통증을 촉진할 것이라는 가설을 세웠습니다.
이 가설을 검증하기 위해 조사팀은 염증성 발적의 RA 환자, 무통증 완화의 RA, 만성 통증이 있는 염증이 없는 RA, 통증이 없는 건강한 피험자, 염증성 류머티즘이 없는 섬유근육통 환자의 장내 미생물 구성을 비교할 것입니다. . 16S 리보솜 RNA 유전자 시퀀싱에 의한 미생물 분석 및 주요 미생물 유래 분변 대사산물(단쇄 지방산 및 트립토판 유도체 및 소포 포함)의 정량화
다음으로 연구자들은 장내 미생물이 통증 감작에 미치는 영향을 기능적으로 평가할 것입니다. 이를 위해 연구팀은 체외 실험 모델(장 장벽 모델(Caco2) 및 미주신경 구심신경(쥐의 경정맥 및 목덜미 신경절에서 얻은 1차 배양)을 사용할 예정입니다. 생체 내 연구에서 일부 대변 샘플을 사용하여 마우스 미생물을 인간화한 다음 촉각 감도에 미치는 영향을 평가합니다(Von-Frey).
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Claire I DAIEN, MD-PhD
- 전화번호: +33 467338710
- 이메일: c-daien@chu-montpellier.fr
연구 장소
-
-
-
Montpellier, 프랑스, 34295
- 모병
- CHU montpellier - department of rheumatology
-
연락하다:
- claire DAIEN, MD - PhD
- 전화번호: 0033467336733
- 이메일: c-daien@chu-montpellier.fr
-
수석 연구원:
- Claire DAIEN, MD - PhD
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
모든 :
- 연령 ≥ 18세
A1 그룹의 경우(각각 25명의 환자로 구성된 3개의 RA 환자 그룹):
- American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism ACR/EULAR 2010 기준을 충족하는 류마티스 관절염(RA)이 있는 피험자, 질병 수정 치료가 없거나 최소 3개월 동안 시작된 기존 치료(6주 이상 안정적인 용량)
A1-1 그룹의 경우: 활성 RA
- CRP가 증가된 DAS28>3.2(>실험실 표준),
- VAS(Visual Analogic Scale) >5/10, 염증성 류머티즘 이외의 다른 설명 없음
A1-2 그룹의 경우: 염증 조절에도 불구하고 지속되는 만성 통증(>3개월)과 함께 염증이 없고 다른 확인된 원인이 없는 RA:
- 부은 관절 없음,
- CRP 정상(< 실험실 표준),
- VAS>5/10
A1-3군: 통증이 없는 관해 상태의 RA:
- DAS28 ≤2.6,
- 부은 관절 없음,
- CRP 정상(< 실험실 표준),
- VAS≤2/10
A2 그룹(섬유근육통 환자 25명으로 구성된 그룹 1개)의 경우:
- 2016 진단 기준을 충족하는 섬유근육통이 있는 피험자
- VAS>5/10
- FIRST(FIbromyalgia Rapid Screening Tool) ≥5
A3 그룹(건강한 피험자 25명으로 구성된 그룹 1개)의 경우:
- 진행성 질환이 없는 건강하고 통증이 없는 대조군,
- VAS≤2/10,
- 처음 =0
제외 기준:
- RA에 대한 생물학적 요법: 리툭시맙의 경우 전년도 이내, 항TNF, 항IL6R 또는 CTLA4-Ig 주사 사이의 < 4 간격 이내, JAKi(JAK 억제제)의 경우 이전 15일 이내
- 코르티코스테로이드 > 포함 시 os당 10mg/d
- 포함 전 15일 이내에 코르티코스테로이드 > os 또는 볼루스당 20 mg/d
- 지난주 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 및 진통제
- 현재 경구 항당뇨병 또는 양성자 펌프 억제제(PPI) 요법
- 지난 3개월 동안의 항생제 치료
- 포함 전 지난 5년 동안의 감염, 암
- 기타 전신성 염증/자가면역 질환의 병력
- 사회보장에 소속되지 않음
- 동의를 원하지 않거나 동의할 수 없는 환자: 후견인 또는 보호자인 환자,
- 정신장애, 치매, 언어장벽
- 법원의 보호를 받는 환자
- 임신 또는 모유 수유 여성
- 서면 동의 거부
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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만성통증이 지속되고 염증이 없는 RA 환자
혈액채취, 대변채취, 설문조사, 촉각민감도, 감각검사
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채혈, 대변채취, 설문지, 촉각감각, 감각검사
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활성 RA 환자(염증 발적)
혈액채취, 대변채취, 설문조사, 촉각민감도, 감각검사
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채혈, 대변채취, 설문지, 촉각감각, 감각검사
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통증 없이 차도가 있는 RA 환자
혈액채취, 대변채취, 설문조사, 촉각민감도, 감각검사
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채혈, 대변채취, 설문지, 촉각감각, 감각검사
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섬유근육통 환자
혈액채취, 대변채취, 설문조사, 촉각민감도, 감각검사
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채혈, 대변채취, 설문지, 촉각감각, 감각검사
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통제대상 : 건강한 자원봉사자
혈액채취, 대변채취, 설문조사, 촉각민감도, 감각검사
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채혈, 대변채취, 설문지, 촉각감각, 감각검사
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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장내 Faecalibacterium의 빈도 비교
기간: 기준선
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OMNIGene-Gut 수집 튜브에서 수집된 환자 대변 샘플에서 16S RNA 시퀀싱으로 평가한 장내 패칼리박테리움의 빈도 비교
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기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다음 간의 장내 패칼리박테리움 빈도 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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다양한 과, 속, 종, Shannon 지수로 평가한 알파 다양성의 빈도 및 박테리아 풍부도
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기준선
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다음 간의 장내 패칼리박테리움 빈도 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 대상
기간: 기준선
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다양한 과, 속, 종, Shannon 지수로 평가한 알파 다양성의 빈도 및 박테리아 풍부도
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기준선
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장내 패칼리박테리움 빈도 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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다양한 과, 속, 종, Shannon 지수로 평가한 알파 다양성의 빈도 및 박테리아 풍부도
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기준선
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다음 사이의 미생물군으로부터의 대사산물 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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대변 내 핵자기 공명(NMR)에 의해 평가된 단쇄 지방산 및 트립토판 대사물의 농도
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기준선
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다음 사이의 미생물군으로부터의 대사산물 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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대변 내 핵자기 공명(NMR)에 의해 평가된 단쇄 지방산 및 트립토판 대사물의 농도
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기준선
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다음 간의 미생물총에서 대사산물 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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대변 내 핵자기 공명(NMR)에 의해 평가된 단쇄 지방산 및 트립토판 대사물의 농도
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기준선
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장 투과성 지표 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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ELISA 기술에 의한 참가자의 혈청 내 장 투과성 마커(ZO-1, LBP, CD14-가용성, iFABP)의 정량화
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기준선
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다음 간의 장 투과성 마커 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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ELISA 기술에 의한 참가자의 혈청 내 장 투과성 마커(ZO-1, LBP, CD14-가용성, iFABP)의 정량화
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기준선
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다음 간의 장 투과성 마커 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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ELISA 기술에 의한 참가자의 혈청 내 장 투과성 마커(ZO-1, LBP, CD14-가용성, iFABP)의 정량화
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기준선
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다음 사이의 마커 염증(CRP, 전 염증성 사이토카인) 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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혈청 내 염증 마커(CRP, pro-inflammatory cytokines)의 정량화.
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기준선
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사이의 마커 염증(CRP, 전 염증성 사이토카인) 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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혈청 내 염증 마커(CRP, pro-inflammatory cytokines)의 정량화.
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기준선
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다음 사이의 마커 염증(CRP, 프로염증성 사이토카인) 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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혈청 내 염증 마커(CRP, pro-inflammatory cytokines)의 정량화.
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기준선
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다음 사이의 신경영양 마커 BDNF의 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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혈액 내 신경영양 표지자 BDNF의 정량화.
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기준선
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다음 사이의 신경영양 마커 BDNF의 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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혈액 내 신경영양 표지자 BDNF의 정량화.
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기준선
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신경영양 표지자 BDNF의 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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혈액 내 신경영양 표지자 BDNF의 정량화.
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기준선
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분변 칼프로텍틴 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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대변 칼프로텍틴의 정량화.
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기준선
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분변 칼프로텍틴 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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대변 칼프로텍틴의 정량화.
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기준선
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분변 칼프로텍틴 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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대변 칼프로텍틴의 정량화.
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기준선
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다음 사이의 촉각 민감도와 VAS(Visual Analogue Scale) 통증 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 대상
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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촉각 민감도와 VAS(Visual Analogue Scale) 통증 비교
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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다음 사이의 촉각 민감도와 VAS(Visual Analogue Scale) 통증 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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Von-Frey 필라멘트 기술에 의한 촉각 감도, 박테리아, 박테리아 대사 산물 및 바이오마커 사이의 연관성을 조사하기 위해
기간: 기준선
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RA(중수지절)의 영향을 받는 관절 앞에서 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도 및 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어져 있는 박테리아 집단 연구 자기 공명 신경조영술에 의한 박테리아 대사물의 16s RNA 시퀀싱 결정( MRN) 혈액 바이오마커(장 투과성, 염증 및 BDNF) 결정
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기준선
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중추 통증 감수성(Central Pain Sensitivity, QST) 데이터 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 활동성 RA 환자
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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중추 통증 민감도(QST) 데이터 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 건강한 피험자
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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중추 통증 민감도(QST) 데이터 비교: - 통증이 없는 관해 환자의 RA와 지속성 만성 통증 환자가 있는 염증이 없는 RA - 섬유근육통 환자
기간: 기준선
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RA(metacarpophalangeal)의 영향을 받는 관절 앞과 관절(팔뚝 및 종아리)에서 멀리 떨어진 Von-frey 필라멘트 기술을 사용한 촉각 감도
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기준선
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microbiota (대변 및 순환)에서 세포 외 소포의 비교.
기간: 기준선
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숙주/미생물상 상호작용으로 인한 세포밖 소포체의 분리, 정량화 및 특성화
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기준선
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통증 감작에 대한 장내 미생물의 영향에 대한 실험 모델의 기능적 평가
기간: 기준선
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장 장벽(Caco2) 및 미주신경 구심성 뉴런(일차 배양)의 체외 연구 모델에 대한 영향) 시험관 내 장벽 연구 모델(Caco2) 및 다른 환자의 대변의 상청액과 환자의 대변 비교에서 확인된 대사산물에 노출된 미주 구심성 뉴런(뮤린 경정맥 및 결절에서 얻은 1차 배양)에 미치는 영향. 우리는 또한 순환 및 대변에서 순환하는 세포외 소포(EV)에 노출시킬 것입니다. |
기준선
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통증에 대한 미생물군 효과의 생체 내(마우스) 검증.
기간: 기준선
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마우스 모델에서 환자의 대변 샘플을 이식한 후 Von-frey 필라멘트 기술에 의한 촉각 민감도 비교
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Claire I DAIEN, MD-PhD, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier Montpellier
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .