Tarmmikrobiota: en spiller i kroniske smerter hos patienter med reumatoid arthritis? (MiSenDol)

Der er i øjeblikket mange behandlinger tilgængelige for patienter med reumatoid arthritis (RA). Selvom disse behandlinger er meget effektive mod inflammation, fortsætter kronisk smerte hos 20 til 30 % af patienterne, selvom klinisk og biologisk remission synes at være opnået, hvilket i høj grad reducerer deres daglige livskvalitet. De er især karakteriseret ved en global sænkning af smertetærskler, med et klinisk billede af sekundær fibromyalgi. Det ser faktisk ud til, at RA-patienter udviser central og perifer hypersensibilisering af nociceptorer, abnormiteter i central smertebehandling og en defekt i top-down hæmmende smertekontrolmekanismer. Det er også muligt, at RA-patienter med disse inflammationsdissocierede polyalgiske billeder har en anden patofysiologi af deres sygdom end dem med kun inflammationssmerter. En voksende mængde arbejde viser, at tarmmikrobiotaen (GM) påvirker smerteveje på flere niveauer gennem tarm-hjerne-aksen. Denne akse er blandt andet afhængig af vagusnervens afferente veje. Mikrobiotaen modulerer aktiviteten af ​​vagusnerven ved at frigive neurotransmittere (gamma-aminosmørsyre, dopamin), ved at modulere immunceller (cytokiner), ved at modulere sekretionerne fra enteroendokrine celler (serotonin, cholecystokininer, glukagon-lignende peptid-1, peptid XY ) eller ved at frigive metabolitter såsom kortkædede fedtsyrer, herunder butyrat. Sidstnævnte er kendt for at binde til flere funktionelle receptorer til stede på vagale afferenter. Et fald i Faecalibacterium er blevet forbundet med kroniske smerter og kronisk træthed.

RA er forbundet med dysbiose af tarmmikrobiotaen, det vil sige en ændring i sammensætningen af ​​tarmfloraen. Blandt de bakterier, der oftest er differentielt repræsenteret mellem RA og kontrol, er fækale bakterier også mindre udbredte hos RA-patienter. Forskerholdet har udført adskillige eksperimenter, der klart bekræfter hypotesen om, at RA-patienters mikrobiota virker anderledes på tarm-hjerne-aksen end hos raske forsøgspersoner. Det er faktisk kendt, at disse RA-patienter udviser en defekt i kontrollen af ​​parasympatisk aktivitet, og en forbindelse mellem dysbiose af GM og ændring af det autonome nervesystem (ANS) er allerede blevet vist i flere patologier. I betragtning af, at GM er ændret i RA, og at ændringer i GM kan modulere ANS, antog forskerholdet derfor, at GM hos RA-patienter er i stand til at ændre kardiovaskulær funktion og især autonom funktion. For at demonstrere GM'ens rolle i ANS-ændringer blev der udviklet en musemodel med humaniseret mikrobiota ved fækal mikrobiotatransplantation (FMT) af RA-patienter eller raske forsøgspersoner (alders- og kønsmatchede kontroller), og forskerholdet viste, at overførsel af tarm mikrobiota fra RA-patienter toof mus tidligere behandlet med antibiotika ændrer den autonome kontrol af hjerterytmen. Faktisk blev et fald i vagal aktivitet, objektiveret ved analysen af ​​hjertefrekvensvariabilitet, observeret, upublicerede data. Dette bekræfter vores hypotese om, at mikrobiotaen hos RA-patienter virker anderledes på tarm-hjerne-aksen end hos raske forsøgspersoner. Der er derfor et stærkt rationale for at tro, at disse patienters mikrobiota kan påvirke den centrale sensibilisering og kontrol af smerte, og at RA-patienter med en fibromyalgiprofil har en anden mikrobiota end andre.

Bakterielle ekstracellulære vesikler (EV'er) er vigtige kommunikationsvektorer mellem tarmmikrobiotaen og dens vært. De er genstand for stigende opmærksomhed og kunne deltage i tarm-hjerne-aksen. Faktisk deltager nogle patogene EV'er i ændringen af ​​tarmbarrieren, passerer ind i blodbanen og kan derfor virke fjernt fra tarmen. Desuden er det blevet vist, at nogle bakterier (f.eks. A. muciniphila og Faecalibacterium Prausnitzii) modulerer tarmens serotoninsystem hovedsageligt via deres elbiler. Vores foreløbige forsøg med afføringsoverførsel fra RA-patienter tyder dog på, at serotonin (5-hydroxytryptamin 5 HT) er ændret, da forskerholdet viste, at dets ekspression er nedsat i tarmen hos mus transplanteret med afføring fra RA-patienter (upubliceret).

Hypotese: RA-patienter har en ændret tarmmikrobiota eller dysbiose. Blandt de bakterier, der oftest findes differentielt mellem RA og kontrol, er Faecalibacterium mindre udbredt hos RA-patienter, og et fald i Faecalibacterium er også blevet forbundet med kroniske smertemønstre. Forskerholdet antager derfor, at tarmmikrobiotaen hos RA-patienter, og især faldet i Faecalibacterium, vil fremme smertesensibiliseringsfænomener, manglen på top-down hæmmende kontrol og dermed kroniske smerter på trods af kontrol af ledbetændelse.

For at teste denne hypotese vil undersøgelsesholdet sammenligne sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos patienter med RA i inflammatorisk opblussen, RA i smertefri remission, RA uden betændelse med kronisk smerte, raske forsøgspersoner uden smerter og patienter med fibromyalgi uden inflammatorisk gigt . Mikrobiel analyse ved 16S ribosomalt RNA-gensekventering og kvantificering af vigtige mikrobiota-afledte fækale metabolitter (herunder kortkædede fedtsyrer og tryptofanderivater og vesikler

Dernæst vil efterforskere også funktionelt evaluere virkningen af ​​tarmmikrobiotaen på smertesensibilisering. Til dette formål vil forskerholdet bruge in vitro eksperimentelle modeller (tarmbarrieremodeller (Caco2) og neuroner af vagale afferenter (primære kulturer opnået fra murine hals- og nakkeganglier). I et in vivo-studie vil nogle fæcesprøver blive brugt til at humanisere musemikrobiotaen og derefter evaluere indvirkningen på den taktile følsomhed (Von-Frey).