Darmmikrobiota: ein Akteur bei chronischen Schmerzen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis? (MiSenDol)

Derzeit sind viele Behandlungen für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) verfügbar. Obwohl diese Behandlungen bei Entzündungen sehr wirksam sind, bleiben bei 20 bis 30 % der Patienten chronische Schmerzen bestehen, obwohl eine klinische und biologische Remission erreicht zu sein scheint, was ihre tägliche Lebensqualität stark einschränkt. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine globale Absenkung der Schmerzschwelle aus, mit einem Krankheitsbild der sekundären Fibromyalgie. Tatsächlich scheinen RA-Patienten eine zentrale und periphere Hypersensibilisierung von Nozizeptoren, Anomalien in der zentralen Schmerzverarbeitung und einen Defekt in den Top-down-Hemmungsmechanismen der Schmerzkontrolle aufzuweisen. Es ist auch möglich, dass RA-Patienten mit diesen entzündungsdissoziierten polyalgischen Bildern eine andere Pathophysiologie ihrer Erkrankung aufweisen als diejenigen mit reinen Entzündungsschmerzen. Eine wachsende Zahl von Arbeiten zeigt, dass die Darmmikrobiota (GM) die Schmerzwege auf mehreren Ebenen durch die Darm-Hirn-Achse beeinflusst. Diese Achse stützt sich unter anderem auf die afferenten Bahnen des Vagusnervs. Die Mikrobiota moduliert die Aktivität des Vagusnervs durch Freisetzung von Neurotransmittern (Gamma-Aminobuttersäure, Dopamin), durch Modulation von Immunzellen (Zytokine), durch Modulation der Sekrete von enteroendokrinen Zellen (Serotonin, Cholecystokinine, Glucagon-like Peptid-1, Peptid XY ) oder durch Freisetzung von Metaboliten wie kurzkettigen Fettsäuren, einschließlich Butyrat. Von letzterem ist bekannt, dass es an mehrere funktionelle Rezeptoren bindet, die auf vagalen Afferenzen vorhanden sind. Eine Abnahme von Faecalibacterium wurde mit chronischen Schmerzen und chronischer Müdigkeit in Verbindung gebracht.

RA ist mit einer Dysbiose der Darmmikrobiota verbunden, d. h. einer Veränderung der Zusammensetzung der Darmflora. Unter den Bakterien, die am häufigsten unterschiedlich zwischen RA und der Kontrolle vertreten sind, sind Fäkalbakterien bei RA-Patienten auch weniger häufig. Das Forschungsteam hat mehrere Experimente durchgeführt, die die Hypothese eindeutig bestätigen, dass die Mikrobiota von RA-Patienten anders auf die Darm-Hirn-Achse wirkt als die von gesunden Probanden. Tatsächlich ist bekannt, dass diese RA-Patienten einen Defekt bei der Kontrolle der parasympathischen Aktivität aufweisen, und ein Zusammenhang zwischen einer Dysbiose des GM und einer Veränderung des autonomen Nervensystems (ANS) wurde bereits in mehreren Pathologien gezeigt. In Anbetracht der Tatsache, dass das GM bei RA verändert ist und dass Veränderungen des GM das ANS modulieren können, stellte das Forschungsteam daher die Hypothese auf, dass das GM von RA-Patienten in der Lage ist, die kardiovaskuläre Funktion und insbesondere die autonome Funktion zu verändern. Um die Rolle von GM bei ANS-Veränderungen zu demonstrieren, wurde ein Mausmodell mit humanisierter Mikrobiota durch fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) von RA-Patienten oder gesunden Probanden (alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen) entwickelt, und das Forschungsteam zeigte diese Darmübertragung Mikrobiota von RA-Patienten bis zu Mäusen, die zuvor mit Antibiotika behandelt wurden, verändert die autonome Kontrolle des Herzrhythmus. Tatsächlich wurde eine Abnahme der vagalen Aktivität, objektiviert durch die Analyse der Herzfrequenzvariabilität, beobachtet, unveröffentlichte Daten. Dies bestätigt unsere Hypothese, dass die Mikrobiota von RA-Patienten anders auf die Darm-Hirn-Achse wirkt als die von gesunden Probanden. Es gibt daher einen starken Grund zu der Annahme, dass die Mikrobiota dieser Patienten die zentrale Sensibilisierung und Schmerzkontrolle beeinflussen könnte und dass RA-Patienten mit einem Fibromyalgie-Profil eine andere Mikrobiota haben als andere.

Bakterielle extrazelluläre Vesikel (EVs) sind wichtige Kommunikationsvektoren zwischen der Darmmikrobiota und ihrem Wirt. Sie stehen im Fokus zunehmender Aufmerksamkeit und könnten an der Darm-Hirn-Achse beteiligt sein. Tatsächlich sind einige pathogene Elektrofahrzeuge an der Veränderung der Darmbarriere beteiligt, gelangen in den Blutkreislauf und können daher vom Darm entfernt wirken. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass einige Bakterien (z. B. A. muciniphila und Faecalibacterium Prausnitzii) das intestinale Serotoninsystem hauptsächlich über ihre EVs modulieren. Unsere vorläufigen Experimente mit Stuhltransfer von RA-Patienten legen jedoch nahe, dass Serotonin (5-Hydroxytryptamin 5 HT) verändert ist, da das Forschungsteam zeigte, dass seine Expression im Darm von Mäusen, denen Stuhl von RA-Patienten transplantiert wurde, verringert ist (unveröffentlicht).

Hypothese: RA-Patienten haben eine veränderte Darmflora oder Dysbiose. Unter den Bakterien, die am häufigsten unterschiedlich zwischen RA und der Kontrollgruppe gefunden werden, sind Faecalibacterium bei RA-Patienten weniger häufig und eine Abnahme von Faecalibacterium wurde auch mit chronischen Schmerzmustern in Verbindung gebracht . Das Forschungsteam stellt daher die Hypothese auf, dass die Darmmikrobiota von RA-Patienten und insbesondere die Abnahme von Faecalibacterium Schmerzsensibilisierungsphänomene, das Fehlen einer top-down inhibitorischen Kontrolle und damit chronische Schmerzen trotz Kontrolle der Gelenkentzündung fördern würden.

Um diese Hypothese zu testen, wird das Forscherteam die Zusammensetzung der Darmmikrobiota von Patienten mit RA in entzündlichem Schub, RA in schmerzfreier Remission, RA ohne Entzündung mit chronischen Schmerzen, gesunden Probanden ohne Schmerzen und Patienten mit Fibromyalgie ohne entzündlichen Rheumatismus vergleichen . Mikrobielle Analyse durch 16S-ribosomale RNA-Gensequenzierung und Quantifizierung der wichtigsten von Mikrobiota stammenden fäkalen Metaboliten (einschließlich kurzkettiger Fettsäuren und Tryptophan-Derivate und -Vesikel).

Als nächstes werden die Forscher auch den Einfluss der Darmmikrobiota auf die Schmerzsensibilisierung funktionell bewerten. Zu diesem Zweck wird das Forschungsteam experimentelle In-vitro-Modelle (intestinale Barrieremodelle (Caco2) und Neuronen von vagalen Afferenzen (Primärkulturen aus murinen Jugular- und Nackenganglien) verwenden. In einer In-vivo-Studie werden einige Kotproben verwendet, um die Mikrobiota der Maus zu humanisieren und dann die Auswirkungen auf die taktile Empfindlichkeit zu bewerten (Von-Frey).