Suoliston mikrobiota: pelaaja kroonisessa kivussa nivelreumapotilailla? (MiSenDol)

Tällä hetkellä nivelreumapotilaille on tarjolla monia hoitoja. Vaikka nämä hoidot ovat erittäin tehokkaita tulehdukseen, krooninen kipu jatkuu 20–30 %:lla potilaista, vaikka kliininen ja biologinen remissio näyttää olevan saavutettu, mikä heikentää huomattavasti heidän päivittäistä elämänlaatuaan. Niille on ominaista erityisesti kipukynnysten globaali aleneminen ja kliininen kuva sekundaarisesta fibromyalgiasta. Todellakin näyttää siltä, ​​että RA-potilailla on keskus- ja perifeerinen nosiseptorien yliherkkyys, poikkeavuuksia keskuskivun käsittelyssä ja vika ylhäältä alas estävissä kivunhallintamekanismeissa. On myös mahdollista, että RA-potilailla, joilla on näitä tulehduksesta dissosioituneita polyalgisia kuvia, sairauden patofysiologia on erilainen kuin niillä, joilla on pelkkä tulehduskipu. Kasvava työmäärä osoittaa, että suoliston mikrobiota (GM) vaikuttaa kipureitteihin useilla tasoilla suolisto-aivo-akselin kautta. Tämä akseli perustuu muun muassa vagushermon afferenteihin. Mikrobiota moduloi vagushermon toimintaa vapauttamalla välittäjäaineita (gamma-aminovoihappo, dopamiini), moduloimalla immuunisoluja (sytokiinit), moduloimalla enteroendokriinisolujen eritystä (serotoniini, kolekystokiniinit, glukagonin kaltainen peptidi-1, peptidi XY ) tai vapauttamalla metaboliitteja, kuten lyhytketjuisia rasvahappoja, mukaan lukien butyraatti. Jälkimmäisen tiedetään sitoutuvan useisiin funktionaalisiin reseptoreihin, jotka ovat läsnä vagaalisissa afferenteissa. Faecalibacterium-määrän väheneminen on yhdistetty krooniseen kipuun ja krooniseen väsymykseen.

RA liittyy suoliston mikrobiotan dysbioosiin eli muutokseen suolistoflooran koostumuksessa. Niistä bakteereista, jotka ovat useimmiten eri tavalla edustettuina RA:n ja kontrollin välillä, ulostebakteerit ovat myös vähemmän runsaita nivelreumapotilailla. Tutkimusryhmä on tehnyt useita kokeita, jotka vahvistavat selvästi hypoteesin, että nivelreumapotilaiden mikrobiota toimii eri tavalla suolisto-aivo-akselilla kuin terveiden koehenkilöiden. Itse asiassa tiedetään, että näillä RA-potilailla on vika parasympaattisen aktiivisuuden hallinnassa, ja yhteys GM:n dysbioosin ja autonomisen hermoston (ANS) muutoksen välillä on jo osoitettu useissa patologioissa. Ottaen huomioon, että GM on muuttunut nivelreumassa ja että GM:n muutokset voivat moduloida ANS:tä, tutkimusryhmä oletti siksi, että RA-potilaiden GM pystyy muuttamaan kardiovaskulaarista toimintaa ja erityisesti autonomista toimintaa. GM:n roolin osoittamiseksi ANS-muutoksissa kehitettiin hiirimalli, jossa oli humanisoitu mikrobiota RA-potilaiden tai terveiden koehenkilöiden (iän ja sukupuolen mukaiset kontrollit) ulosteen mikrobiotasiirrolla (FMT), ja tutkimusryhmä osoitti, että suoliston siirtyminen Aiemmin antibiooteilla hoidettujen hiirten mikrobisto nivelreumapotilailta muuttaa sydämen rytmin autonomista hallintaa. Todellakin havaittiin vagaalisen aktiivisuuden laskua, joka on objektiivistettu sykevaihteluanalyysillä, julkaisemattomia tietoja. Tämä vahvistaa hypoteesimme, jonka mukaan nivelreumapotilaiden mikrobiota toimii eri tavalla suolisto-aivo-akselilla kuin terveiden koehenkilöiden. Siksi on vahva syy ajatella, että näiden potilaiden mikrobiootti voisi vaikuttaa kivun herkistymiseen ja hallintaan ja että RA-potilailla, joilla on fibromyalgiaprofiili, on erilainen mikrobiota kuin muilla.

Bakteerien ekstrasellulaariset vesikkelit (EV:t) ovat tärkeitä kommunikaatiovektoreita suoliston mikrobiotan ja sen isännän välillä. Ne ovat kasvavan huomion kohteena ja voivat osallistua suolen ja aivojen akseliin. Itse asiassa jotkin patogeeniset EV:t osallistuvat suolistoesteen muuttamiseen, kulkeutuvat verenkiertoon ja voivat siksi toimia etänä suolistosta. Lisäksi on osoitettu, että jotkin bakteerit (esim. A. muciniphila ja Faecalibacterium Prausnitzii) moduloivat suoliston serotoniinijärjestelmää pääasiassa EV:iensä kautta. Alustavat kokeemme nivelreumapotilaiden ulosteiden siirtämisellä viittaavat kuitenkin siihen, että serotoniini (5-hydroksitryptamiini 5HT) on muuttunut, koska tutkimusryhmä osoitti, että sen ilmentyminen on vähentynyt hiirten suolistossa, joille on siirretty RA-potilaiden uloste (julkaisematon).

Hypoteesi: RA-potilailla on muuttunut suoliston mikrobiota tai dysbioosi. Niistä bakteereista, joita löytyy useimmiten eri tavalla RA:n ja kontrollin välillä, Faecalibacterium on vähemmän runsas nivelreumapotilailla, ja Faecalibacterium-bakteerin väheneminen on myös liitetty krooniseen kipumalliin. Tästä syystä tutkimusryhmä olettaa, että niveltulehduspotilaiden suoliston mikrobisto ja erityisesti Faecalibacterium-bakteerin väheneminen edistäisivät kivun herkistymisilmiöitä, ylhäältä alaspäin suuntautuvan estokontrollin puutetta ja siten kroonista kipua niveltulehduksen hallinnasta huolimatta.

Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijaryhmä vertaa suoliston mikrobiotan koostumusta potilailla, joilla on nivelreuma tulehdusreumassa, nivelreuma kivuttomassa remissiossa, nivelreuma ilman tulehdusta ja kroonista kipua, terveet koehenkilöt ilman kipua ja potilaiden, joilla on fibromyalgia ilman tulehduksellista reumaa. . Mikrobianalyysi 16S ribosomaalisen RNA:n geenin sekvensoinnilla ja tärkeimpien mikrobiosta peräisin olevien ulosteen metaboliittien (mukaan lukien lyhytketjuiset rasvahapot ja tryptofaanijohdannaiset ja vesikkelit) kvantifiointi

Seuraavaksi tutkijat arvioivat myös toiminnallisesti suoliston mikrobiotan vaikutusta kivun herkistymiseen. Tätä tarkoitusta varten tutkimusryhmä käyttää in vitro kokeellisia malleja (suoliestemallit (Caco2) ja emättimen afferenttien hermosoluja (primääriviljelmät, jotka on saatu hiiren kaula- ja niskaganglioista). In vivo -tutkimuksessa joitakin ulostenäytteitä käytetään hiiren mikrobiotan humanisoimiseen ja sen jälkeen sen vaikutuksen arvioimiseen tuntoherkkyyteen (Von-Frey).