Microbiota intestinal: ¿un actor en el dolor crónico en pacientes con artritis reumatoide? (MiSenDol)

Actualmente hay muchos tratamientos disponibles para pacientes con artritis reumatoide (AR). Aunque estos tratamientos son muy efectivos sobre la inflamación, el dolor crónico persiste en un 20 a 30% de los pacientes, a pesar de que parece haberse logrado la remisión clínica y biológica, reduciendo en gran medida su calidad de vida diaria. Se caracterizan en particular por una disminución global de los umbrales del dolor, con un cuadro clínico de fibromialgia secundaria. De hecho, parece que los pacientes con AR presentan hipersensibilización central y periférica de los nociceptores, anomalías en el procesamiento central del dolor y un defecto en los mecanismos inhibidores de control del dolor de arriba hacia abajo. También es posible que los pacientes con AR con estos cuadros poliálgicos disociados de la inflamación tengan una fisiopatología diferente de su enfermedad que aquellos con dolor solo inflamatorio. Un creciente cuerpo de trabajo muestra que la microbiota intestinal (GM) afecta las vías del dolor en múltiples niveles a través del eje intestino-cerebro. Este eje se basa, entre otros, en las vías aferentes del nervio vago. La microbiota modula la actividad del nervio vago mediante la liberación de neurotransmisores (ácido gamma-aminobutírico, dopamina), mediante la modulación de las células inmunitarias (citoquinas), mediante la modulación de las secreciones de las células enteroendocrinas (serotonina, colecistoquininas, péptido-1 similar al glucagón, péptido XY ) o liberando metabolitos como ácidos grasos de cadena corta, incluido el butirato. Se sabe que este último se une a varios receptores funcionales presentes en los aferentes vagales. Una disminución de Faecalibacterium se ha asociado con dolor crónico y fatiga crónica.

La AR se asocia con disbiosis de la microbiota intestinal, es decir, un cambio en la composición de la flora intestinal. Entre las bacterias que con mayor frecuencia se representan diferencialmente entre la AR y el control, las bacterias fecales también son menos abundantes en los pacientes con AR. El equipo de investigación ha realizado varios experimentos que confirman claramente la hipótesis de que la microbiota de los pacientes con AR actúa de manera diferente sobre el eje intestino-cerebro que la de los sujetos sanos. De hecho, se sabe que estos pacientes con AR presentan un defecto en el control de la actividad parasimpática y ya se ha demostrado en varias patologías un vínculo entre la disbiosis del GM y la alteración del sistema nervioso autónomo (SNA). Teniendo en cuenta que el GM está alterado en la AR y que las alteraciones en el GM pueden modular el SNA, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que el GM de los pacientes con AR es capaz de alterar la función cardiovascular y, en particular, la función autonómica. Para demostrar el papel del GM en las alteraciones del SNA, se desarrolló un modelo de ratón con microbiota humanizada por trasplante de microbiota fecal (FMT) de pacientes con AR o sujetos sanos (controles emparejados por edad y sexo) y el equipo de investigación demostró que la transferencia de microbiota intestinal La microbiota de pacientes con AR de ratones previamente tratados con antibióticos altera el control autonómico del ritmo cardíaco. De hecho, se observó una disminución de la actividad vagal, objetivada por el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, datos no publicados. Esto confirma nuestra hipótesis de que la microbiota de los pacientes con AR actúa de manera diferente sobre el eje intestino-cerebro que la de los sujetos sanos. Por lo tanto, existe una fuerte razón para pensar que la microbiota de estos pacientes podría influir en la sensibilización central y el control del dolor y que los pacientes con AR con un perfil de fibromialgia tienen una microbiota diferente a la de los demás.

Las vesículas extracelulares bacterianas (EV) son importantes vectores de comunicación entre la microbiota intestinal y su huésped. Son objeto de una atención cada vez mayor y podrían participar en el eje intestino-cerebro. De hecho, algunos EV patógenos participan en la alteración de la barrera intestinal, pasan al torrente sanguíneo y, por lo tanto, pueden actuar de forma remota desde el intestino. Además, se ha demostrado que algunas bacterias (por ejemplo, A. muciniphila y Faecalibacterium Prausnitzii) modulan el sistema de serotonina intestinal principalmente a través de sus EV. Sin embargo, nuestros experimentos preliminares con transferencia de heces de pacientes con AR sugieren que la serotonina (5-hidroxitriptamina 5 HT) está alterada, ya que el equipo de investigación demostró que su expresión está disminuida en el intestino de ratones trasplantados con heces de pacientes con AR (no publicado).

Hipótesis: Los pacientes con AR tienen una microbiota intestinal alterada o disbiosis. Entre las bacterias que se encuentran diferencialmente con mayor frecuencia entre la AR y el control, Faecalibacterium es menos abundante en pacientes con AR y una disminución de Faecalibacterium también se ha asociado con patrones de dolor crónico. Por tanto, el equipo de investigación plantea la hipótesis de que la microbiota intestinal de los pacientes con AR, y en particular la disminución de Faecalibacterium, promovería los fenómenos de sensibilización al dolor, la falta de control inhibitorio de arriba hacia abajo y, por lo tanto, el dolor crónico a pesar del control de la inflamación articular.

Para probar esta hipótesis, el equipo investigador comparará la composición de la microbiota intestinal de pacientes con AR en brote inflamatorio, AR en remisión sin dolor, AR sin inflamación con dolor crónico, sujetos sanos sin dolor y pacientes con fibromialgia sin reumatismo inflamatorio. . Análisis microbiano mediante secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S y cuantificación de los principales metabolitos fecales derivados de la microbiota (incluidos los ácidos grasos de cadena corta y los derivados del triptófano y las vesículas

A continuación, los investigadores también evaluarán funcionalmente el impacto de la microbiota intestinal en la sensibilización al dolor. Para ello, el equipo de investigación utilizará modelos experimentales in vitro (modelos de barrera intestinal (Caco2) y neuronas de aferentes vagales (cultivos primarios obtenidos de ganglios yugulares y nucales murinos). En un estudio in vivo, se utilizarán algunas muestras de heces para humanizar la microbiota del ratón y luego evaluar el impacto en la sensibilidad táctil (Von-Frey).