Gut Microbiota: en spelare i kronisk smärta hos patienter med reumatoid artrit? (MiSenDol)

Det finns för närvarande många behandlingar tillgängliga för patienter med reumatoid artrit (RA). Även om dessa behandlingar är mycket effektiva mot inflammation, kvarstår kronisk smärta hos 20 till 30 % av patienterna, även om klinisk och biologisk remission verkar ha uppnåtts, vilket kraftigt minskar deras dagliga livskvalitet. De kännetecknas särskilt av en global sänkning av smärttrösklar, med en klinisk bild av sekundär fibromyalgi. Det verkar faktiskt som att RA-patienter uppvisar central och perifer hypersensibilisering av nociceptorer, abnormiteter i central smärtbehandling och en defekt i top-down hämmande smärtkontrollmekanismer. Det är också möjligt att RA-patienter med dessa inflammationsdissocierade polyalgiska bilder har en annan patofysiologi för sin sjukdom än de med enbart inflammationssmärta. En växande mängd arbete visar att tarmmikrobiotan (GM) påverkar smärtvägar på flera nivåer genom tarm-hjärnaxeln. Denna axel förlitar sig bland annat på vagusnervens afferenta banor. Mikrobiotan modulerar aktiviteten hos vagusnerven genom att frisätta signalsubstanser (gamma-aminosmörsyra, dopamin), genom att modulera immunceller (cytokiner), genom att modulera utsöndringen av enteroendokrina celler (serotonin, kolecystokininer, glukagonliknande peptid-1, peptid XY ) eller genom att frisätta metaboliter såsom kortkedjiga fettsyror, inklusive butyrat. Den senare är känd för att binda till flera funktionella receptorer som finns på vagala afferenter. En minskning av Faecalibacterium har associerats med kronisk smärta och kronisk trötthet.

RA är förknippat med dysbios av tarmmikrobiotan, det vill säga en förändring i sammansättningen av tarmfloran. Bland de bakterier som oftast är differentiellt representerade mellan RA och kontroll, är fekala bakterier också mindre förekommande hos RA-patienter. Forskargruppen har genomfört flera experiment som tydligt bekräftar hypotesen att mikrobiotan hos RA-patienter verkar annorlunda på tarm-hjärnaxeln än hos friska försökspersoner. Det är faktiskt känt att dessa RA-patienter uppvisar en defekt i kontrollen av parasympatisk aktivitet och en koppling mellan dysbios av GM och förändring av det autonoma nervsystemet (ANS) har redan visats i flera patologier. Med tanke på att GM förändras i RA och att förändringar i GM kan modulera ANS, antog forskargruppen därför att GM hos RA-patienter kan förändra kardiovaskulär funktion och särskilt autonom funktion. För att demonstrera rollen av GM i ANS-förändringar utvecklades en musmodell med humaniserad mikrobiota genom fekal mikrobiotatransplantation (FMT) av RA-patienter eller friska försökspersoner (ålders- och könsmatchade kontroller) och forskargruppen visade att överföring av tarm mikrobiota från RA-patienter eller möss som tidigare behandlats med antibiotika förändrar den autonoma kontrollen av hjärtrytmen. Faktum är att en minskning av vagal aktivitet, objektiverad av analysen av hjärtfrekvensvariabilitet, observerades, opublicerade data. Detta bekräftar vår hypotes att mikrobiotan hos RA-patienter verkar annorlunda på tarm-hjärnans axel än hos friska försökspersoner. Det finns därför ett starkt skäl för att tro att dessa patienters mikrobiota kan påverka den centrala sensibiliseringen och kontrollen av smärta och att RA-patienter med en fibromyalgiprofil har en annan mikrobiota än andra.

Bakteriella extracellulära vesiklar (EV) är viktiga vektorer för kommunikation mellan tarmmikrobiotan och dess värd. De är föremål för ökande uppmärksamhet och kan delta i tarm-hjärna-axeln. Vissa patogena elbilar deltar faktiskt i förändringen av tarmbarriären, passerar in i blodomloppet och kan därför verka på avstånd från tarmen. Dessutom har det visat sig att vissa bakterier (t.ex. A. muciniphila och Faecalibacterium Prausnitzii) modulerar det intestinala serotoninsystemet huvudsakligen via sina elbilar. Våra preliminära experiment med avföringsöverföring från RA-patienter tyder dock på att serotonin (5-hydroxytryptamin 5 HT) förändras, eftersom forskargruppen visade att dess uttryck minskar i tarmen hos möss transplanterade med avföring från RA-patienter (opublicerad).

Hypotes: RA-patienter har en förändrad tarmmikrobiota eller dysbios. Bland de bakterier som oftast finns differentiellt mellan RA och kontroll, är Faecalibacterium mindre förekommande hos RA-patienter och en minskning av Faecalibacterium har också associerats med kroniska smärtmönster. Forskargruppen antar därför att tarmmikrobiotan hos RA-patienter, och i synnerhet minskningen av Faecalibacterium, skulle främja smärtsensibiliseringsfenomen, avsaknaden av top-down hämmande kontroll och därmed kronisk smärta trots kontroll av ledinflammation.

För att testa denna hypotes kommer det utredande teamet att jämföra sammansättningen av tarmmikrobiotan hos patienter med RA i inflammatorisk flare, RA i smärtfri remission, RA utan inflammation med kronisk smärta, friska försökspersoner utan smärta och patienter med fibromyalgi utan inflammatorisk reumatism . Mikrobiell analys genom 16S ribosomal RNA-gensekvensering och kvantifiering av viktiga mikrobiota-härledda fekala metaboliter (inklusive kortkedjiga fettsyror och tryptofanderivat och vesiklar

Därefter kommer utredarna också funktionellt utvärdera effekten av tarmmikrobiotan på smärtsensibilisering. För detta ändamål kommer forskargruppen att använda in vitro-experimentella modeller (tarmbarriärmodeller (Caco2) och neuroner från vagala afferenter (primära kulturer erhållna från murina hals- och nackganglier). I en in vivo-studie kommer några avföringsprover att användas för att humanisera musmikrobiotan och sedan utvärdera effekten på taktil känslighet (Von-Frey).