대장암 환자의 FIH, 이중특이성 CD276xCD3 항체 CC-3 (CoRe_CC-3)

전이된 CRC는 적어도 3개의 이전 요법의 실패 후 예후가 좋지 않은 공격적인 악성 질환으로, 이에 따라 새로운 치료적 접근에 대한 높은 의학적 요구가 있다. 현미부수체 불안정성이 있는 소수의 인구를 제외하고는 지금까지 면역치료제에 의해 CRC에서 관련 진전이 이루어지지 않았습니다. CC-3는 T 세포가 CRC 종양 세포를 향하도록 설계되었으며 추가로 종양 혈관과 반응합니다. 성공할 경우, 이 시험은 종양 혈액 공급을 공격하고 면역 작동 세포의 유입을 개선함으로써 새로운 유형의 이중 항암 작용을 확립하여 암 환자를 위한 새로운 개념의 면역 요법으로 유망합니다.

CC-3의 치료적 사용에 대한 이론적 근거는 CD3 결합 부분을 통해 T 세포를 CD276 결합 부분을 통해 종양 표적 세포로 향하도록 특별히 설계된 bsAb로서 제안된 작용 방식에 기반합니다. 또한 CC-3는 CRC의 종양 혈관과도 반응하여 종양 혈액 공급을 공격하고 면역 효과 세포의 유입을 개선함으로써 항암 작용의 이중 모드를 허용합니다. CD276 발현 종양 세포 용해를 위해 CD3를 통해 T 세포를 리디렉션하는 고유한 능력으로 인해 CC-3는 세포독성 T 세포에 의한 반복적인 표적 세포 제거와 이전에 프라이밍된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 다클론 반응을 유도할 수 있습니다. 현재 승인 중이거나 개발 중인 다른 면역치료제(승인된 bsAb 블리나투모맙 또는 기타 항체 또는 CAR T 세포와 같은 대체 형식의 bsAb)와 비교하여 CC-3는 다음과 같은 주요 이점을 제공할 것으로 예상됩니다.

(i) 최적의 bsAb 형식 및 TAA 선택으로 인한 부작용의 감소, 진정으로 효과적인 bsAb 투여량의 적용 및 그에 따른 효능 증가; (ii) CD276은 이중 표적화를 가능하게 하여 치료 성공의 전제 조건으로 면역 이펙터 세포에 대한 CRC 종양의 접근성을 향상시킵니다. (iii) CC-3는 치료를 지연시키는 CART 세포 생성에 필요한 준비 작업을 제거하는 "기성품 약물"입니다. ; (iv) YTE 변형의 도입은 반감기 연장을 가능하게 하므로 편리한 투약 계획

CC-3의 목적 및 추가 개발에 관한 임상 시험 근거

시험관 내 및 생체 내 비임상 연구에서 개념 증명, 예비 약동학(PK) 및 약력학(PD) 효과 및 독성이 IB에 자세히 설명된 대로 평가되었습니다. 그러나 동물 모델과 인간 상황의 차이로 인해 일부 측면을 인간에서 평가하고 추가로 특성화해야 합니다. 예를 들어, 특히 낮은 농도에서 항체 분자의 혈청 반감기에 크게 영향을 미치는 표적 매개 약물 처분(TMDD) 효과는 마우스에서 적절하게 다룰 수 없습니다. 유사한 문제가 YTE 변형으로 발생하는데, 이는 인간에서 항체의 혈청 반감기를 연장하지만 마우스에서는 그렇지 않습니다. 또한, 비인간 영장류(NHP) 및 설치류는 CC-3의 독성 및 면역원성 평가를 위한 예측 모델로서 몇 가지 제한 사항이 있습니다. CC-3의 CD3 결합 부분은 짧은꼬리원숭이의 CD3와 교차 반응하지 않으므로 이러한 NHP에서 용량 제한 부작용을 평가하는 것은 불가능합니다. 따라서 인간에 대한 CC-3의 효과를 특성화하기 위해 CC-3에 대한 First in Human 임상 시험이 계획되어 있습니다. 일반적으로 CD276은 특히 매력적인 특성을 가진 표적 항원입니다. 이는 종양 세포뿐만 아니라 종양 혈관에서도 발현되어 위장관 암을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 고형 종양의 "이중 표적화"를 가능하게 합니다. 고형 종양 치료를 위한 혈관 표적화의 중요성은 수많은 보고서에서 우아하게 입증되었습니다.

IB에 상세히 기술된 바와 같이, CD276은 전이된 질환을 앓는 환자의 결장직장 종양 샘플의 모든 분석된 샘플(n=59)에서 발현된다. 주목할 점은 CD276이 전이뿐만 아니라 원발성 종양에서도 발현된다는 것입니다. 따라서, 종양에 대한 CD276 발현의 분석은 이 시험의 탐색 목적을 포함하지만 환자를 포함하는 데 필요하지 않습니다.

1상 임상시험은 최소 3개 라인의 이전 치료 실패 후 CRC가 있는 성인 환자에서 CD276xCD3 bsAb CC-3의 안전성과 내약성을 확인하고 추가로 탐색하기 위해 고안되었습니다. 1차 목적은 CC-3의 MTD 및 RP2D를 정의하고 CC-3으로 치료하는 동안 AE의 발생률 및 중증도로 정의되는 전반적인 안전성을 정의하는 것입니다. 또한, 이 시험은 비임상 연구에서 CC-3의 약동학, 약력학 및 독성학에 대한 경험을 확장하는 것을 목표로 합니다. 다음과 같은 특정 측면/매개변수에 초점을 맞춥니다.

• 인간에서 CC-3의 PK 및 PD
• 일상 영상에서 RECIST 1.1에 의한 객관적 반응률 평가
• 질병관리율 평가(CR, PR, SD)
• 전체(OS) 및 무진행 생존(PFS)
• 절대(인간 항-인간 항체(HAHA)를 발생시키는 피험자의 수 및 백분율) 둘 다에 기초한 인간에서 CC-3의 면역원성.
• 전반적인 삶의 질 점수(EORTC QLQ C-30)
• 종양 표지자의 기준선으로부터 절대 변화(CEA 및 CA 19-9)
• 실험실 매개변수의 기준선에서 절대적인 변화
• 기준선에서 T 세포 활성화 및 사이토카인의 변화
• CC-3 치료의 안전성과 효능을 임상적, 생물학적 및 환자 특성과 연관시키기 위해
• CC-3가 혈청 사이토카인 수준과 말초혈액의 약력학적 바이오마커에 미치는 영향을 연관시키기 위해
• 장기 안전성 및 제품별 안전성을 평가하기 위해

CC-3에 대한 용량 근거

CC-3에 대한 20µg의 안전한 시작 용량에 대한 고려 사항은 CC-3의 전임상 시험관 내 및 생체 내 데이터 외에 CC-1을 사용한 임상 연구에서 사용 가능한 PK 데이터를 기반으로 PSMAxCD3과 동일한 형식의 bsAb입니다. (CD276xCD3가 아닌)-특이성뿐만 아니라 CD276xCD3-특이성이 있는 bsAb인 MGD009의 임상 경험과 CD20xCD3 bsAb에 대한 여러 임상 연구에서 최근 발표된 데이터. 4mg CC-3의 목표 용량은 1.4µg CC-3을 반복적으로 투여하여 확립된 옆구리 종양을 근절할 수 있었던 인간화 NSG 마우스의 생체 내 모델 관찰을 기반으로 합니다. 이 용량은 인간에서 일주일에 한 번 약 4mg에 해당합니다. 자세한 내용은 CC-3의 IB에서 확인할 수 있습니다.

IMP의 안전성 및 예상 위험

CC-3의 경우 지금까지 다른 임상 시험의 임상 안전성 데이터가 없습니다. CC-3은 전임상적으로 시험관 내 및 생체 내에서 광범위하게 특성화되었으며, CRS를 주된 독성으로 하는 bsAbs 치료 등급의 독성은 잘 알려져 있으며 PSMAxCD3와 동일한 형식의 bsAb인 CC-1에 대한 안전성 데이터(라기보다는 진행 중인 임상 FIH 연구에서 광범위하게 조사된 CD276xCD3)-특이성이 이용 가능합니다.

CRPC 환자의 CC-1을 조사한 이 FIH 시험(NCT04104607, DKTK_PMO_1605)에서 CRS는 환자의 78%가 경험한 가장 빈번하게 관찰된 독성이었습니다. 특히 선제적 tocilizumab 적용 후 2등급을 넘지 않았으며 대부분의 경우 tocilizumab 추가 적용 없이 해결되었다. 경증에서 중등도의 고혈압(환자의 50%에서 관찰됨) 외에 더 이상의 CC-1 관련 독성(즉, 아나필락시스 반응)은 관찰되지 않았습니다. 예상대로 토실리주맙 적용으로 인해 혈액학적 사건(즉, 호중구감소증, 혈소판감소증)이 대부분의 환자에서 나타났고 일부 환자에서 간독성이 관찰되었다.

CC-3은 CC-1 및 다른 bsAb와 생물학적 기능을 공유하므로 유사하거나 더 나은 안전성 프로파일이 예상됩니다. 특히 CC-1과 비교하여 CC-3에서는 CD3 바인더가 약해졌기 때문에 CRS에 대한 위험이 더 낮을 것으로 예상됩니다. 또한, 현재 CRS는 잘 알려진 bsAb 계열 독성이며 예를 들어 다음과 같은 위험 완화 전략입니다. tocilizumab의 적용이 가능합니다. 이 임상 시험에서 선택된 CC-3 투여 계획은 종양 세포가 CC-3에 지속적으로 노출되도록 할 뿐만 아니라 프라이밍 투여를 도입하여 CC-3의 내약성을 증가시키는 것으로 간주됩니다. 또한 CC-3는 숙련된 전담 연구 인력이 상주하는 주간에 적용되며 CC-3 적용 중 및 적용 후 환자를 면밀히 모니터링할 수 있습니다.